系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征與圍產(chǎn)期抑郁癥

胡 燕，方 莉，葉 姍，謝詩意，胡志英

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 杭州 310003；3.浙江省杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 杭州 311199)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂抗體綜合征為兩種臨床較為常見的自身免疫性疾病，兩者關(guān)系密切、許多臨床癥狀相似，好發(fā)于生育年齡女性。在病情控制穩(wěn)定條件下，妊娠已非絕對禁忌證，但相應(yīng)的妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率有所提高。圍產(chǎn)期抑郁癥指從妊娠開始至產(chǎn)后4周內(nèi)發(fā)生的抑郁癥，是圍產(chǎn)期常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)自殺或殺嬰等情況，是一項重大的公共衛(wèi)生問題。及時評估合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂抗體綜合征孕產(chǎn)婦的心理狀態(tài)，盡早發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期抑郁癥的高危孕產(chǎn)婦至關(guān)重要。本文通過文獻檢索，圍繞系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征和圍產(chǎn)期抑郁癥三者之間的相關(guān)性進行綜述。

1系統(tǒng)概念

1.1系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的發(fā)作與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點[1]。其血清自身抗體主要以抗雙鏈DNA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗Sm抗體等特異性較高的抗體為代表[2]。SLE多發(fā)生于女性，男女比例達1∶9[3]。臨床癥狀存在多樣性，首發(fā)癥狀主要為關(guān)節(jié)受累(無關(guān)節(jié)破壞、攣縮或強直)，皮膚黏膜損害(頰部紅斑)，腎損害(蛋白尿、血尿)，血液系統(tǒng)損害(血小板減少)，漿膜炎等[1]。SLE的治療原則為早期、個體化治療，最大程度延緩疾病進展，降低器官損害，改善預(yù)后。短期目標(biāo)主要為控制疾病活動、改善臨床癥狀；而長期目標(biāo)主要為緩解疾病癥狀和體征，預(yù)防損害的累積和降低藥物副作用，以及提高患者生活質(zhì)量[4]。治療上首先推薦羥氯喹，可適用于所有SLE患者。根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查變化以評估病情活動程度，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。糖皮質(zhì)激素可短期內(nèi)快速緩解癥狀，但長期目標(biāo)需減少激素劑量，以減少藥物副作用對臟器的不可逆損害。免疫抑制劑及生物制劑在SLE治療中也起到重要作用[4]。

1.2抗磷脂抗體綜合征

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)是一種以抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)持續(xù)存在、動靜脈血栓形成、引發(fā)不良妊娠為特征的自身免疫性疾病[5]。臨床上根據(jù)有無合并其他自身免疫性疾病，將APS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征(primary antiphospholipid antibody syndrome，PAPS)為APS單獨發(fā)生；若與其他自身免疫性疾病共同發(fā)生則為繼發(fā)性APS，多見于SLE患者，其中約37% SLE患者aPL陽性[6]；極少數(shù)情況下，患者短時間內(nèi)發(fā)生多部位血栓形成，造成多臟器功能衰竭，稱為災(zāi)難性APS[5]。按照Miyakis等學(xué)者于2006年在悉尼國際APS會議修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)：APS診斷需要符合至少一項臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項實驗室標(biāo)準(zhǔn)。臨床標(biāo)準(zhǔn)包括血管血栓；有≥1次不明原因的、妊娠≥10周的形態(tài)學(xué)正常胎兒死亡，或≥1次由于子癇前期或重度子癇前期導(dǎo)致妊娠34周之前、形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)未見異常的新生兒早產(chǎn)，或有≥3次不明原因妊娠<10周的連續(xù)自然妊娠丟失。實驗室標(biāo)準(zhǔn)：≥2次實驗室檢查，至少間隔12周，其檢查項目包括狼瘡抗凝物陽性或陰性(狼瘡抗凝物檢測應(yīng)在患者接受抗凝治療前進行)，或抗心磷脂抗體免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)和(或)免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、抗β2-糖蛋白Ⅰ的IgG和(或)IgM陽性。治療藥物主要包括阿司匹林及低分子肝素[7]。Schreiber等[8]學(xué)者分析多個研究得出妊娠期運用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療組的新生兒活產(chǎn)率高于單獨運用阿司匹林組，能有效改善妊娠中晚期的不良妊娠結(jié)局。

1.3抑郁癥

抑郁癥是一種限制社會心理功能和降低生活質(zhì)量的常見精神疾病。有些癥狀是抑郁癥特有的，比如快感缺乏(體驗快樂的能力減弱)，對自己生病的愧疚感；有些癥狀在其他疾病中也很常見，如植物性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括疲勞、食欲或體重下降、失眠等[9]。圍產(chǎn)期抑郁癥(perinatal depression，PND)是指從妊娠開始至產(chǎn)后4周內(nèi)發(fā)生的抑郁癥[10]，是圍產(chǎn)期最常見的并發(fā)癥之一，常表現(xiàn)為焦慮情緒、抑郁情緒、興趣喪失、食欲變化、睡眠變化、注意力難以集中，甚至出現(xiàn)自殺或殺嬰等情況。其危險因素可能包括種族、各方面的壓力(家庭關(guān)系、工作、患病和經(jīng)濟等)、社會支持(來自家庭或同事之間的支持)、經(jīng)歷親密伴侶暴力等[11]。未經(jīng)治療的PND不僅會對產(chǎn)婦造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，也會對嬰兒成長造成影響，如情緒失調(diào)、睡眠問題、行為抑制、認(rèn)知能力低下[12]及社會能力低下等情況[13]。早期發(fā)現(xiàn)和盡早干預(yù)對治療PND、改善不良結(jié)局至關(guān)重要。根據(jù)抑郁狀態(tài)嚴(yán)重程度給予干預(yù)，若病情較輕，可選擇家庭陪伴、心理咨詢；若較為嚴(yán)重，可選用產(chǎn)婦可服用的抗抑郁藥物；同時也需警惕治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)，故需長期隨訪及評估。

2系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征與抑郁癥

2.1系統(tǒng)性紅斑狼瘡與抑郁癥

引起SLE患者抑郁狀態(tài)的原因是多樣性的，可能存在社會性及生物性等方面的因素[14]。研究發(fā)現(xiàn)，SLE的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、體重減輕、狼瘡性腎炎和纖維肌痛等均可引起抑郁狀態(tài)、焦慮狀態(tài)及睡眠質(zhì)量下降等心理變化[15]。Zhang等[14]學(xué)者通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)不同研究中SLE患者抑郁癥的患病率從2.0%到91.7%不等。根據(jù)美國頒布的《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)和/或國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)診斷標(biāo)準(zhǔn)，SLE患者的重度抑郁癥的患病率為24%。根據(jù)醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)評分，SLE患者的抑郁癥患病率為30%，甚至因抑郁狀態(tài)的發(fā)展，可導(dǎo)致SLE患者生活質(zhì)量降低、心血管疾病發(fā)生率增加[14]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清中白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的表達水平是評估SLE患者發(fā)生抑郁癥的影響因素之一[15]，SLE活動性進展會導(dǎo)致IL-10水平增加和抑郁癥發(fā)生率升高；同時發(fā)現(xiàn)，SLE患者中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平升高，而表現(xiàn)出抑郁癥狀患者的IL-6水平更高。另外，研究發(fā)現(xiàn)高社會支持的SLE患者，其抑郁、焦慮程度比低社會支持的患者顯著降低，推測良好的社會支持可從軀體及精神方面提高患者的生活質(zhì)量、緩解抑郁癥的負(fù)面情緒[16]。

2.2抗磷脂抗體綜合征與抑郁癥

APS患者常出現(xiàn)抑郁癥及焦慮等精神障礙和認(rèn)知障礙，但其發(fā)生機制尚不清楚[17]。Sanil等[18]研究發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體的高表達與精神病、認(rèn)知功能障礙和抑郁等高發(fā)病率有一定的相關(guān)性。Li等人于2013年對兩例APS患者深入研究后發(fā)現(xiàn)患者主要表現(xiàn)為進行性的抑郁癥狀，根據(jù)其影像學(xué)表現(xiàn)推測可能為腦血管損害導(dǎo)致出現(xiàn)抑郁癥狀。Gris等[19]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，相較于健康組，APS患者更容易出現(xiàn)抑郁癥等情緒障礙和焦慮癥；且進一步研究發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物陽性、抗β2糖蛋白IgG陽性或三重陽性(即狼瘡抗凝物陽性、抗β2糖蛋白陽性和抗心磷脂抗體陽性)是抑郁癥等情緒障礙的強風(fēng)險因素。

3妊娠和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征

3.1妊娠和系統(tǒng)性紅斑狼瘡

隨著醫(yī)療科學(xué)的發(fā)展、檢驗檢測技術(shù)的提高及控制SLE藥物治療的不斷進展，妊娠生育已非SLE患者的禁忌證，且有計劃妊娠可以改善胎兒及產(chǎn)婦的結(jié)局[20]。文獻報道，SLE患者育齡期若有生育計劃，在病情穩(wěn)定至少6個月，無重要臟器損害，停用可能致畸藥物至足夠安全時，可考慮妊娠。但要注意的是妊娠后隨著體內(nèi)激素水平的變化可能會使疾病復(fù)發(fā)或加重，從而造成不良妊娠結(jié)局[21]。方旖驊等[22]最新研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并SLE不僅會對胎兒生存結(jié)局造成影響，還會使母體妊娠期間合并不良并發(fā)癥或SLE復(fù)發(fā)。鑒于妊娠合并SLE會造成胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長受限、死胎、早產(chǎn)和新生兒死產(chǎn)等，且母體在妊娠期間容易合并子癇前期、子癇、狼瘡性腎炎和SLE加重等，所以為了母嬰的安全，SLE患者在孕前(開展孕前咨詢、風(fēng)險評估、治療用藥)、產(chǎn)前產(chǎn)時(進行疾病進展風(fēng)險、實驗室管理、孕期管理、產(chǎn)科并發(fā)癥、胎兒并發(fā)癥)、產(chǎn)后(監(jiān)測產(chǎn)褥期并發(fā)癥、新生兒狼瘡)等時期不同階段需制定不同的治療方案[23]。同時，SLE患者妊娠期間需產(chǎn)科專家、風(fēng)濕免疫科專家、新生兒專家等多學(xué)科專家共同管理，嚴(yán)格監(jiān)控患者病情，必要時適時終止妊娠以改善妊娠結(jié)局。

3.2妊娠和抗磷脂抗體綜合征

APS是由抗磷脂抗體與自身磷脂抗原相互作用引起的，臨床上孕前診斷APS較少，往往在孕婦出現(xiàn)病理妊娠或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)后，進一步行自身免疫相關(guān)指標(biāo)檢測后診斷，因而容易造成不良妊娠結(jié)局，所以APS患者妊娠期間早期發(fā)現(xiàn)及治療管理尤其重要。而產(chǎn)科抗磷脂抗體綜合征(obstetric antiphospholipid antibody syndrome，OAPS)這一概念的引出更為有效地警醒產(chǎn)科醫(yī)生做出相應(yīng)診斷[5]，OAPS以aPL持續(xù)存在，并以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎、子癇、早產(chǎn)等病理妊娠為主要特征，伴或不伴有血栓形成為主要特點。持續(xù)血清aPL陽性在妊娠期可影響胎盤發(fā)育，進而導(dǎo)致相關(guān)血栓性疾病乃至母胎并發(fā)癥。妊娠合并APS的母胎不良妊娠結(jié)局主要包括動靜脈血栓、孕早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長受限、死胎死產(chǎn)和胎盤功能不全等[24]。一經(jīng)診斷為妊娠合并APS，阿司匹林及低分子肝素的應(yīng)用是預(yù)防胎兒丟失最有效的治療方案。而APS的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可協(xié)助改善孕婦妊娠結(jié)局。與前述SLE患者一樣，APS患者妊娠期間同樣需多學(xué)科管理，密切監(jiān)測母體病情變化及胎兒生長發(fā)育情況，并根據(jù)孕周及檢驗檢查結(jié)果，適時調(diào)整用藥[25]。

4妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征與抑郁癥

有關(guān)妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡和/或抗磷脂綜合征與抑郁癥相關(guān)性的研究數(shù)據(jù)有限。有研究發(fā)現(xiàn)，30例平均年齡31歲的生育期SLE女性(12例抗磷脂抗體同時陽性)，有73.33%的患者出現(xiàn)亞臨床精神癥狀，其中43.3%表現(xiàn)為抑郁，53.3%表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙等[26]。Skinner-Taylor等[27]研究發(fā)現(xiàn)患有SLE、APS等風(fēng)濕性疾病的育齡期女性，負(fù)面情緒如抑郁、焦慮可影響妊娠。Gariup等[28]發(fā)現(xiàn)處于SLE活動期的孕婦抑郁癥發(fā)生率明顯高于未孕的患者，SLE母親的心理變化和疾病活動進展對后代的行為認(rèn)知也會產(chǎn)生影響。Sadetski[29]等學(xué)者分析36例PAPS患者的心理狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)存在自殺意念、焦慮、記憶喪失等心理變化的發(fā)生率為97.1%。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)作為APS多見的一個臨床表現(xiàn)，妊娠造成的心理壓力更重，提醒婦產(chǎn)科醫(yī)師和精神衛(wèi)生專業(yè)人員需提高對OAPS患者精神表現(xiàn)的重視。

5不足和展望

SLE和APS是臨床較為常見的兩類自身免疫性疾病，隨著女性患者生存質(zhì)量的提高和生存時間的延長，生育問題成為患者及臨床醫(yī)師需共同面對的難題。而圍產(chǎn)期抑郁癥是圍產(chǎn)期最常見的并發(fā)癥之一，它不僅給母親和家庭帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，甚至?xí)绊憢胗變旱恼J(rèn)知和情感發(fā)展。孕產(chǎn)婦出于對本身疾病預(yù)后及胎兒健康狀況的擔(dān)心，較易出現(xiàn)抑郁狀態(tài)[16]。疾病本身的特點和孕期的特殊性使得臨床醫(yī)師不僅需關(guān)注孕產(chǎn)婦和胎兒專科情況，更應(yīng)關(guān)注孕產(chǎn)婦的心理問題。但檢索文獻發(fā)現(xiàn)有關(guān)妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征與抑郁癥的研究較少，尤其妊娠合并抗磷脂抗體綜合征與抑郁癥的相關(guān)研究數(shù)量有限。故加強該方面的研究，時刻關(guān)注系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征患者妊娠期的心理變化，盡早發(fā)現(xiàn)抑郁癥傾向的患者至關(guān)重要。在基礎(chǔ)疾病治療的同時，給予患者針對性的心理干預(yù)，緩解抑郁狀態(tài)，提高心理健康水平，減少母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率。