經驗性抗生素治療時間與低出生體重嬰兒發生不良事件的相關性

楊 敏，謝集建

(湖北省十堰市太和醫院兒童醫療中心二病區，湖北 十堰 442000)

新生兒敗血癥(neonatal sepsis)是威脅新生兒生命健康的重要疾病，特別是低出生體重早產兒是新生兒中早發型敗血癥(early-onset sepsis,EOS)發病最重要的危險因素，胎齡越小、出生體重越低，其發病風險越大[1]。調查顯示出生體重>2 500g的新生兒中EOS發病率為0.57‰，出生體重1 500～2 500g的新生兒中EOS發病率則為1.38‰，出生體重<1 500g的極低出生體重兒發病率則高達10.96‰[2]。在診斷EOS上，血培養是金標準，然而其檢測結果較慢(一般至少需要兩天時間)、敏感度低(國外研究發現疑似EOS中血培養陽性率僅4%左右[3])，特別是低出生體重兒取血量的限制，導致敏感度更低。多數的疑似EOS患兒在治療時接受經驗性抗生素治療，若血培養結果未顯示任何病原菌生長則在抗生素使用36～48h內停用，但是具體實踐過程中仍存在50%以上的新生兒繼續使用抗生素5天甚至7天(考慮這可能與臨床醫生不信任血培養結果有關)[4-5]。在抗生素使用方面，對于真正被感染的嬰兒，抗生素可以挽救生命，但是過度使用可促進機體產生耐藥性，誘發真菌感染或醫院獲得性感染。關于抗生素使用時間與新生兒預后的關系及使用多長時間能夠增加不良事件風險國內研究較少，為此我院對近年來115例低出生體重新生兒進行了一項回顧性研究，報告如下。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2017年1月至2019年6月湖北省十堰市太和醫院新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit，NICU)收治的未經血培養證實的115例低出生體重且疑似新生兒早發型敗血癥患兒為研究對象，按照經驗性抗生素治療時間分為A組(2～4天，n=57)和B組(5～7天，n=58)；按照不良事件發生情況分為不良事件組(n=29)和對照組(n=86)。納入標準：①出生體重<2 500g；②具有發熱、體溫不穩、反應差、Apgar評分低、呼吸窘迫等新生兒敗血癥臨床表現中的一種或多種；③細菌培養陰性；④均接受經驗性抗生素治療(方案為美洛西林舒巴坦和/或三代頭孢)，治療時間≤7天。排除標準：①出生后24h內死亡患兒；②先天性嚴重異常疾病患兒；③健康新生兒。所有研究對象的監護人均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

一般資料收集：①新生兒情況：出生體重、出生孕周、性別、分娩方式、1min Apgar評分、5min Apgar評分、出生后12h內簡易新生兒危重評分Ⅱ(score for neonatal acute physiology with perinatal extension-Ⅱ，SNAP-Ⅱ)、產房復蘇與否及復蘇方式(氣管插管、無創正壓通氣、正性肌力藥物、胸部按壓、肺表面活性物質使用)，其中SNAP-Ⅱ評分內容包括平均血壓、體溫、pH值、驚厥、尿量、體重1 000g以下、小于胎齡兒、1min/5min Apgar共9項[6]；②母體因素：產前糖皮質激素使用、高血壓/子癇、妊娠期糖尿病、產前抗生素使用比例、胎膜早破>24h比例、絨毛膜羊膜炎情況；③收集所有患兒經驗性抗生素使用時間。不良事件結局情況：出院前死亡、嚴重神經系統損傷、早產兒視網膜病變、壞死性小腸結腸炎、醫院獲得性感染等。

1.3統計學方法

2結果

2.1兩組患兒的一般資料比較

A組患兒出生體重、出生孕周及新生兒5min Apgar評分>6分比例高于B組，差異具有統計學意義(t/χ2值分別為4.067、4.932、6.219，P<0.05)，其他資料差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information of the infants between the two groups

2.2兩組患兒不良事件發生情況比較

A組患兒不良事件(死亡、嚴重神經系統損傷、早產兒視網膜病變、壞死性小腸結腸炎、醫院獲得性感染)總發生率低于B組，差異具有統計學意義(χ2=5.323，P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒不良事件發生情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of incidences of adverse events in the infants between the two groups[n(%)]

2.3影響患兒發生不良事件的單因素分析

不良事件組患兒抗生素使用時間、胎膜早破>24h發生率、SNAP-Ⅱ評分高于對照組，5min Apgar評分、出生體重、出生孕周低于對照組，差異具有統計學意義(t/χ2值分別為7.107、4.352、3.161、25.648、6.445、3.555，P<0.05)，見表3。

表3 不良事件組與對照組一般資料比較Table 3 Comparison of general informationof the infants between the adverse events group and the control

2.4影響患兒發生不良事件的多因素分析

將表3中存在差異的相關因素進行賦值，見表4。多因素Logistic回歸分析結果顯示，抗生素使用時間5～7天、胎膜早破時間>24h、5min Apgar評分≤6分是影響低出生體重患兒不良事件的危險因素(OR值分別為24.226、24.961、77.054，P<0.05)，出生體重較高是影響患兒不良事件的保護性因素(OR=0.995，P<0.05)，見表5。

表4 相關指標賦值表Table 4 Assignments for related indexes

表5 影響患兒發生不良事件的Logistic回歸分析Table 5 Results of logistic regression analysis of influencing factors for adverse events of the infants

3討論

3.1新生兒抗生素使用情況

臨床實踐表明，新生兒特別是早產兒一旦出現感染跡象需要及時收集各種標本完善細菌培養，針對性的進行抗生素治療[7]。由于細菌培養往往需要等待48h甚至更長時間，且早產兒(大部分為低出生體重兒)受到取血量的限制，血培養陽性率較低[8]。臨床上對于血培養陰性但是臨床表現提示感染跡象的患兒往往需要早期給予經驗性抗生素治療。特別是疑似新生兒敗血癥患兒，無論是EOS還是晚發敗血癥，各大指南均推薦一旦懷疑敗血癥應立即使用經驗性抗生素治療48h，而后根據血培養結果調整抗生素種類和使用時間，疑似EOS如在2～3日內排除診斷則必須停用抗生素(這說明業內專家已經意識到長期應用抗生素所帶來的風險)[9]。新生兒出生后前7天是一個較為危險的時期，這期間任何不當治療措施對于新生兒后期發育均會產生相應的不良后果，那么觀察疑似EOS患兒7天內抗生素使用時間對預后的影響將對于指導臨床實踐具有重要意義。

3.2新生兒敗血癥與抗生素使用時間的關系

國外研究顯示，出生后1周內經驗性抗生素使用時間>5天與患者不良預后如晚期敗血癥、壞死性小腸結腸炎及死亡相關[10]。由于氨基糖苷類抗生素不能被用于6歲以下患兒，所以對于疑似EOS的患兒國內多使用三代頭孢菌素+氨芐西林抗感染治療。國內最新的新生兒敗血癥診斷和治療專家共識指出，三代頭孢較氨基糖苷類抗生素在引起患兒死亡、壞死性小腸結腸炎、神經系統損傷及醫源性感染方面風險更高，所以盡可能的縮短治療時間對于預防不良事件的發生具有益處[11]。本研究中115例患兒中經驗性抗生素使用時間為2～7天，根據業內相關研究結果取5天為界值分組后顯示，A組患兒的出生體重、出生孕周更大，5min Apgar評分更高，且不良事件發生率較低，這進一步證實了業內關于新生兒經驗性抗生素相關研究的報道[12]。還有研究顯示，出生后第一周抗生素持續使用時間≥48h和氣管內抽吸出培養物中的耐藥菌數量存在相關性[13]。一項關于研究906名極低出生體重兒的報告顯示，出生后前兩周，每增加一天抗生素治療，將會增加14.57%的支氣管肺發育不良的風險[14]。

3.3低出生體重新生兒發生不良事件的相關影響因素及與抗生素使用時間的關系

關于經驗性抗生素治療時間與疑似EOS的低出生體重兒發生不良事件風險的關聯在國內尚未發現報道。本研究重點分析了發生不良事件患兒和未出現不良事件患兒的臨床資料，對其中存在差異的相關資料進行了多因素分析，結果顯示，出生1周內抗生素使用時間超過5天、分娩時胎膜早破時間>24h、出生后5min Apgar評分低于6分是患兒預后不良的獨立危險因素，而出生體重越大(非巨大兒)則發生不良事件風險程度越低。分析上述因素與極低體重新生兒預后的相關性，其可能的機制如下：①胎膜早破常常伴隨著早產，79%的EOS患兒母親有胎膜早破≥18h的病史，而胎膜早破≥24h則被業內認為是發生宮內感染和新生兒羊水吸入綜合征的獨立危險因素[15]。胎膜早破的母體羊膜腔微生物檢出率是胎膜完整的母體羊膜腔微生物檢出率的2.3倍，這也就增加了胎兒出生后感染的概率，增加了預后不良的風險。②早產和低出生體重一直以來是EOS最重要的危險因素，前文講到，出生體重>2 500g、1 500～2 500g、<1 500g的新生兒中EOS發病率分別為0.57‰、1.38‰、10.96‰，而臨床醫生可能是考慮到這一因素的緣故增加了抗生素使用時間。③研究表明，在個體水平上，圍產期或產后使用抗生素與微生物菌落被破壞有關，腸道菌群的改變通過調節系統炎癥，在多種新生兒疾病發生中起著至關重要的作用[16]。廣譜抗生素特別是第三代頭孢菌素的長期使用與多抗性生物定植的風險增加有關，而多抗性生物定植可能成為隨后血液感染或真菌感染的來源。另外，據報道，生命早期反復接觸抗生素特別是廣譜抗生素與后期發生喘息、嬰兒絞痛及重大神經發育障礙有關[17-18]。臨床醫生常常面臨抗生素過度使用與使用時間不足的問題，本研究為他們提供了一個客觀依據。

綜上所述，出生后細菌培養陰性的低出生體重兒使用經驗性抗生素治療的時間與發生嚴重不良后果相關，在臨床實踐中應減少經驗性使用抗生素時間。本研究為單中心小樣本回顧性研究，后期需要大樣本前瞻性研究進一步論證。