非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞癌的研究進展

田昊宇，關琳

（中國醫科大學 1.臨床三系，沈陽 110122；2.附屬第一醫院消化內科，沈陽 110001）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是常見的慢性肝臟疾病，全球患病率約為25%［1］。最近研究［2］顯示，亞洲地區NAFLD總體患病率為29.62%，其中，我國大陸地區患病率為 29.81%。NAFLD是高度異質性疾病，與肥胖癥、2型糖尿病和代謝綜合征等代謝功能障礙疾病密切相關［1］。由于NAFLD的命名過分強調了酒精這個排他因素，而未能準確反映發病機制，2020年3月，由ESLAM、GEORGE等20個專家組成的國際脂肪肝命名小組發表了將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的國際共識［3］。研究［4］顯示，隨著人們生活方式和飲食結構的改變，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的流行病學特征也發生了變化，目前NAFLD逐漸成為HCC的主要病因。本文就NAFLD相關HCC的流行病學、發病機制、治療及預防等方面進行系統綜述。

1 NAFLD相關HCC的流行病學

自1990年首次報道NAFLD與HCC的相關性以來［5］，NAFLD相關HCC的發生率呈明顯上升趨勢。1項分析了歐洲和北美14個國家的18 031例 HCC患者（2005至2012年）研究發現，10%～12% HCC患者的病因是NAFLD［6］。美國2004至2009年的數據分析［7］發現，NAFLD導致HCC的人群逐年增加，占HCC病因學的14.1%，僅位于丙型肝炎和酒精性肝病之后；這項為期6年的研究顯示，NAFLD患者平均年增長率為9%，而慢性丙型病毒性肝炎（hepatitis C virus，HCV）患者的平均年增長率為13%；6年的隨訪中NAFLD患者HCC的總發生率為0.3%。也有研究［8］表明，NAFLD發生HCC的風險低于HCV，非酒精性脂肪性肝 炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和HCV肝硬化患者5年HCC 的發病率分別為11.3%、30.5%。然而與HCV引起的HCC不同，在NASH患者中，HCC可以不經過肝硬化階段直接發生［9-11］。肝硬化的NASH患者中，HCC估計年發病率為0.5%～2.6%；而非肝硬化NAFLD或NASH患者HCC年發生率為0.01%～0.13%［4］，在NASH程度較高或纖維化分級較重的患者中HCC發生率更高［12］。美國需要肝移植的HCC患者中，NAFLD相關HCC患者占比逐年增高。YOUNOSSI 等［13］對2 6121例美國列為或接受移植的HCC患者分析結果表明，2002至2017年間，繼發于NASH的HCC患者比例從2.1%增至16.2%（P＜ 0.000 1），而繼發于HCV感染（47.9%～60.3%，P=0.89）和飲酒（8.3%～14.2%，P=0.39）HCC患者比例基本保持穩定。

2 NAFLD相關HCC的發病機制

2.1 炎癥及細胞因子

NAFLD患者往往有超重或肥胖，超重或肥胖能夠促進釋放各種細胞因子（瘦素、脂聯素等），這些細胞因子激活JAK通路導致細胞增殖，同時腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可通過激活STAT3通路促進細胞增殖，進而促進腫瘤的發生。NAFLD患者胰島素樣生長因子（insulin growth factor，IGF）水平增加，IGF能抑制細胞凋亡和刺激細胞分裂，在腫瘤的浸潤轉移中發揮促進作用［14］。

2.2 氧化應激與免疫異常

氧化應激以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）通過與DNA堿基偶聯而誘導基因突變致癌。游離脂肪酸亞油酸可破壞線粒體功能，介導ROS相關的CD4+T淋巴細胞死亡，減少免疫監視，促進HCC的發生［15］。IgA+細胞在NASH中累積可抑制CD8+T細胞，從而促進HCC的發生［16］。最近研究［17］表明，CD36-Nogo-B-YAP途徑重新編程了oxLDL代謝，促進脂噬，導致溶血磷脂酸增強YAP致癌活性，并誘導了NAFLD相關HCC的致癌信號，促進NAFLD相關HCC的發生。

2.3 腸道微生態與膽汁酸代謝

NAFLD時腸上皮細胞間緊密連接破壞，引起腸道通透性增加和腸道細菌及脂多糖易位，導致肝臟炎癥和纖維化，從而促進HCC發生［18］。腸道微生態可以調節膽汁酸池，從而調節膽汁酸傳感器法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）。在小鼠模型中，FXR通過保護膽汁酸相關的肝損傷，抑制肝纖維化來預防HCC發生［19］。1項評估NAFLD相關HCC患者腸道微生物譜的研究［20］發現，與NASH肝硬化患者比較，NAFLD相關HCC患者保護性細菌的豐度降低，可能導致腸道和肝臟炎癥增加，從而促進HCC的發展。

2.4 基因異常

目前，研究較多的與NAFLD相關HCC的基因包括PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7。PNPLA3單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNP）是NASH患者發生HCC的獨立危險因素，特別是PNPLA3rs738409 C＞G純合子與HCC的風險增加密切相關。1項病例對照研究［21］發現，100例NAFLD相關HCC（67%肝硬化）和275例活檢證實的NAFLD患者中，PNPLA3rs738409C＞G多態性的存在是HCC發生的獨立危險因素（OR=5.05，95%CI：1.47～17.29；P=0.01）。相反，TM6SF2 rs58542926基因多態性與歐洲隊列中HCC風險增加無關，但這可能與隊列比較小有關［22］。在765例意大利NAFLD患者的隊列中，MBOAT7 rs641738變異與HCC有很強的相關性，特別是在那些沒有晚期纖維化的患者中，但在英國358例無肝硬化的NAFLD患者隊列中，MBOAT7 rs641738變異與HCC沒有關聯［23］。

3 NAFLD相關HCC的危險因素

3.1 年齡、性別和種族

研究［4］表明，男性、高齡、種族均是NAFLD相關HCC的危險因素。KANWAL等［12］在1項涉及296 707例NAFLD患者的大型隊列研究中發現290例患者發生了HCC。HCC患者中，≥65歲是HCC發展的獨立危險因素（HR=1.83，95%CI：1.53～2.18；P＜ 0.000 1）。男性HCC年發生率高于女性，分別為0.022%、0.004%，原因可能與雌激素可以抑制IL-6產生有關?；加蠳AFLD的西班牙裔個體中，HCC的年發生率（0.029%）高于白人（0.021%）和非裔美國人（0.012%）。

3.2 糖尿病

多項病例對照和隊列研究［24-25］證實了2型糖尿病與NAFLD所致肝硬化患者發生HCC有顯著的關聯。1項對354例NASH肝硬化患者進行47個月隨訪的研究［26］發現，30例患者發生了HCC，糖尿病顯著增加NASH肝硬化患者發生HCC的風險（HR=4.2，95%CI：1.2～14.2，P=0.02）。

3.3 肥胖

肥胖可能與HCC的發生、發展有關。SAUNDERS等［27］通過 10項隊列研究探討肥胖與HCC的關系，其中有7項發現了積極的關聯（RR=1.4～4.1）。另有HASSAN等［28］的病例對照研究發現成年早期肥胖與HCC的發展有關（OR=2.6，95%CI：1.4～4.4，P=0.002）。然而，肥胖并不影響NAFLD相關HCC的預后［4］。評估肥胖時不應該僅關注體質量指數（body mass index，BMI），內臟脂肪堆積可能與NAFLD相關HCC密切相關，尤其是在非肥胖人群中。1項歐洲癌癥前瞻性調查［29］結果表明，相較于BMI，腰臀比、腹部脂肪沉積更能預測NAFLD相關HCC的發生。

3.4 鐵超負荷

NASH-肝硬化合并HCC患者中存在鐵超負荷，鐵負荷增加會誘發基因突變或氧化應激增加，從而導致壞死、炎癥和HCC的發生。SORRENTINO等［30］采用半定量方法對153例NASH相關肝硬化患者的肝活檢組織進行回顧性檢測，其中51例合并HCC（HCC組），102例無HCC（對照組），2組在年齡、性別和疾病分期上基線一致。比較肝細胞鐵負荷情況結果表明，與對照組比較，HCC組肝臟鐵沉積增加，可見肝臟鐵超載可能與NASH相關肝硬化患者HCC的發生發展有關。

3.5 吸煙

吸煙通常會增加HCC發生的風險。1項Meta分析［31］顯示，未戒煙者HCC發展的合并優勢比為1.55（95%CI：1.46～1.65），已戒煙者為1.39（95%CI：1.26～1.52）。然而，目前尚無研究明確吸煙與NAFLD相關HCC之間的關系［32］，但認為應該建議NAFLD患者停止吸煙。

3.6 飲酒

乙醇在胞質中被乙醇脫氫酶氧化成乙醛，乙醛是直接致突變化合物，形成各種蛋白質和DNA加合物，促進DNA修復失敗、脂質過氧化和線粒體損傷，促進HCC的發生和發展。另外與飲酒相關的HCC發生有關的關鍵機制是氧化應激，氧化應激促進ROS產生，ROS是促進NAFLD發生、發展和癌變的重要分子［33］。

4 NAFLD相關HCC的治療與預后

外科治療是肝癌患者獲得長期生存的重要手段，主要包括肝切除術和肝移植術。肝切除術包括楔形切除、節段切除、肝葉切除術和擴展肝切除。切除類型選擇取決于病變的數量和位置、是否存在肝硬化以及是否能夠保存足夠數量的殘余肝組織。手術前需要評價肝功能（CTP評分、MELD評分、ALBI分級、ICG實驗等）以及門靜脈壓力。根據歐洲肝病研究協會指南，極早期HCC（單個腫瘤直徑＜2 cm，無血管侵犯/衛星灶，肝功能分類為Child-Pugh評分A級）和早期HCC（單個腫瘤直徑＞2 cm或3個結節直徑＜3 cm，肝功能呈代償期）患者可以從手術中獲益［34］。2018年，YANG等［35］首次在1項大型多中心研究中比較了NAFLD-HCC與慢性乙型病毒性肝炎（hepatitis B virus，HBV）-HCC的肝切除術后資料。結果發現與HBV-HCC比較，NAFLD-HCC組患者年齡較大，2型糖尿病、血脂異常、高BMI增多；NAFLDHCC患者腫瘤體積較大（分別為7.2 cm和6.2 cm，P＜0.05），腫瘤分化較差（分別為72.9%和82.4%，P＜ 0.05）；診斷HCC時沒有肝硬化證據比例較高（分別為69.8%和27.5%）。而2組術中失血量、術中輸血發生率、圍術期死亡率和并發癥的發生率（術后肝衰竭，膽道并發癥，敗血癥，肺、腎、心臟和切口局部并發癥）比較未見顯著差異。有研究［36］顯示NASH-HCC患者5年生存率為55.2%，而HCV-HCC患者為50.6%；NASH-HCC患者治療后5年復發率低于HCV-HCC，分別為69.8%和83.1%。WAKAI等［37］比較不同病因HCC患者的手術效果發現，與HCV-HCC和HBV-HCC患者比較，NAFLD-HCC患者的復發率低。

肝移植是HCC根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的HCC患者。NAFLD-HCC肝臟移植總體生存率與其他病因肝臟移植相似，但肝移植術后 NAFLD 復發率高達50%，并且有較高的心血管并發癥的發病風險［38］，肝移植術后仍須有效控制體質量和防治糖脂代謝紊亂，從而最大限度降低肝移植術后并發癥發生率［39］。

5 NAFLD相關HCC的監測與預防

NAFLD相關HCC發展緩慢，暴露于危險因素越早，惡性腫瘤的發病越早，特別是在遺傳易感性背景上的群體。因此，早期識別高危人群并給予積極監測干預可有效減輕患者和社會的負擔。首先，應避免危險因素，從兒童開始預防肥胖，改變飲食結構和生活方式。其次，密切監控高危人群（糖尿病、肥胖、老年男性、飲酒以及存在PNPLA3基因變異的個體），積極控制血糖，減輕體質量和戒酒。另外，臨床實踐中應充分利用無創診斷方法（無創性血清學評分的應用、彩色多普勒超聲、Fibroscan或者Fibrotouch、血清腫瘤標志物檢測等）進行早期篩查，若發現報警信號再進一步行CT或者MRI檢查［40］。

目前，預防NAFLD-HCC藥物主要包括他汀類藥物、二甲雙胍、阿司匹林等。

他汀類藥物具有抗炎、抗血管生成和抗增殖作用，可有效對抗由炎癥驅動所導致的癌癥［41］。研究［42］表明，他汀類藥物與HCC風險顯著降低有關，在亞洲人群中尤其明顯。他汀類藥物還可以改善NAFLD患者血脂異常、降低心血管疾病風險、降低NAFLD相關的死亡率［43-44］。

二甲雙胍是降糖藥物，可能是通過激活腺苷酸活化蛋白激酶信號通路來減少HCC的發生。1項納入105 495 例2型糖尿病患者的薈萃分析［45］表明，二甲雙胍可以使 HCC風險降低 70%。另1項薈萃分析［46］結果顯示，使用二甲雙胍的糖尿病患者HCC風險降低了50%，而使用磺脲類藥物或胰島素患者HCC風險增加。此外，二甲雙胍改善了HCC治療的結果。1項針對糖尿病和早期 HCC患者接受射頻消融治療的前瞻性研究［47］發現，使用二甲雙胍治療的患者死亡率較低。可見，在NAFLD/NASH存在的情況下，二甲雙胍仍是糖尿病首選的治療方法。

阿司匹林已被證明能減少T細胞介導的炎癥，減緩肝纖維化的發展，并能減少小鼠模型中HCC的形成［48］。SIMON等［49］研究表明，每周定期使用至少650 mg阿司匹林與HCC風險降低50%有關（HR=0.51，95%CI：0.34～0.77），而且這種作用不受他汀類藥物的影響。

6 展望

NAFLD相關HCC患者通常年齡較大，并伴有多種并發癥（糖尿病、超重/肥胖、血脂異常和心腦血管疾病等），極大增加了治療的難度和醫療負擔。NAFLD相關HCC與代謝異常密切相關，是目前面臨的重要肝臟健康問題。對于NAFLD患者應進行早期生活方式和飲食運動的指導，對高危人群應進行定期篩查和監測，進而減少NAFLD相關HCC的發生。