精準營養與飲食干預在炎癥性腸病管理過程中作用研究進展

秦妮娜， 于慶濤， 孟 妍， 梁爭艷， 胡珍珍， 馬志花， 陳立勇，6

(1山東大學齊魯醫學院公共衛生學院營養與毒理學系， 濟南 250012；2濟南市槐蔭人民醫院， 濟南 250021；3山東第一醫科大學附屬省立醫院臨床營養科， 濟南 250021；4山東省第二人民醫院臨床營養科， 濟南 250117；5山東第一醫科大學公共衛生學院， 濟南 250117；6山東大學齊魯醫院臨床營養科， 濟南 250063)

飲食作為重要的環境因素, 能夠調節腸道粘膜屏障功能、 腸道免疫和炎癥反應, 在炎癥性腸病(IBD) 的發生、 發展甚至治療過程中發揮重要作用[1-7]。 本文綜述了流行病學關于營養和飲食與IBD 發病、 緩解和治療之間的研究證據, 旨在為IBD 患者膳食指南的制定提供科學依據。

1 宏量營養素與IBD

1.1 蛋白質

關于膳食中蛋白質與IBD 之間的關系, 流行病學研究結果尚無確切結論。 大量的流行病學研究顯示, 高蛋白飲食, 尤其是高紅肉和加工肉類, 會大大增加IBD 的發生和復發風險[8-10]。 然而, Albenberg 等[11]開展的一項隨機對照試驗, 將每周攝入紅肉及加工肉次數超過2次緩解期克羅恩病(CD) 患者定義為高肉飲食組(n ＝118), 每月攝入紅肉及加工肉不超過1 次的緩解期CD患者定義為低肉飲食組(n ＝96), 以CD 的臨床復發為結局。 經過為期49 周的分配飲食指導, 高肉飲食組的CD 復發率為62%, 低肉飲食組的CD 復發率為42%, 2組在CD 復發頻率(P ＝0.61)、 復發嚴重程度(P ＝0.5) 沒有差異, 即緩解期CD 患者的紅肉和加工肉攝入量對疾病復發的頻率和嚴重性沒有影響。 關于蛋白質與IBD 發生、 復發的關聯, 研究結果不一致可能與膳食蛋白質的來源、 研究設計的類型、 樣本量以及研究的地點有關。 奶類、 雞蛋和豆制品也是飲食中蛋白質的重要來源。 Meta 分析顯示, 魚的攝入量與CD 發生風險呈負相關[12], 歐洲的隊列研究發現增加牛奶及奶制品攝入量可降低IBD 的發生風險[13]。 有研究認為, 蛋白質可以被結腸微生物發酵, 產生含硫化合物, 對結腸細胞有毒性作用[14-15]。 同時, 高蛋白飲食也可能引起腸道菌群組成的改變, 從而影響IBD 的病程[16]。 然而蛋白質的消化吸收主要集中在小腸, 到達結腸的蛋白質形式及量不能確定, 這種觀點不足以支持嚴格限制蛋白質攝入的患者, 活動期的IBD 患者常出現飲食不耐受, 應減少肉類、 奶類等攝入, 緩解期患者不應嚴格限制蛋白質的攝入[17]。

1.2 脂肪

飲食習慣的逐漸西化, 居民膳食中飽和脂肪酸和ω-6 多不飽和脂肪酸(PUFA) 含量過多, 而ω-3PUFA 不足[18]。 ω-6 脂肪酸主要包括亞油酸、 γ-亞麻酸和花生四烯酸, ω-3 脂肪酸主要包括α-亞麻酸、 二十碳五烯酸(EPA)、 二十二碳六烯酸(DHA)[19]。 膳食中花生四烯酸與潰瘍性結腸炎(UC) 發展呈正相關, 而油酸與UC發展呈負相關[20]。 飲食中大量攝入ω-6 脂肪酸, 尤其是花生四烯酸及其前體, 可增加細胞膜中花生四烯酸的含量, 從而促進炎癥過程并加劇炎癥性疾病[18,21]。 ω-3 脂肪酸可直接或間接減少炎癥性類花生酸、 細胞因子和活性氧的產生以及粘附分子的表達[21-22]。 最近發表的Meta分析發現, 增加ω-3 脂肪酸可降低IBD 復發的風險(RR 0.85, 95% CI 0.72 ～1.01) 和IBD 惡化風險(RR 0.85, 95%CI 0.71 ～1.03), 但ω-6 和總PUFA 不影響IBD 發生[23]。 膳食攝入ω-6/ω-3PUFA 的比例嚴重失衡是促進IBD 發生發展的重要因素, ω-3 脂肪酸的抗炎作用, 某些程度上源于其與花生四烯酸競爭性結合相應受體的能力[21]。 歐洲臨床營養與代謝學會(ESPEN) 指南推薦IBD 患者攝入的ω-6 與ω-3PUFA 的比例為5: 1[24]。

高脂飲食, 尤其是富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食, 會大大增加IBD 的發病和復發風險。 一項多中心的前瞻性觀察實驗, 分析了飲食因素在使用氨基水楊酸鹽治療期間的UC 患者中作用, 以確定飲食因素對UC 復發的影響[25]。 經過12 個月食物頻率問卷隨訪后, 發現膳食中肉豆蔻酸會增加UC 復發風險(OR ＝3.01, 95%CI 1.17～7.74), 且攝入量與復發風險呈劑量反應關系；之前研究可能增加UC 發作風險的食物, 如加工肉類,酒精和高含硫的食物, 與UC 的復發風險增加無關。 對于IBD 患者的飲食, 應關注膳食中脂肪酸的類型, CD和UC 患者應減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入, 減少富含肉豆蔻酸烹調油(如棕櫚油、 椰子油等) 的使用, 增加深海魚來源的ω-3 脂肪酸的攝入, 但不推薦IBD 患者使用ω-3 脂肪酸的膳食補充劑[17]。

1.3 碳水化合物

膳食碳水化合物對IBD 的影響與其類型和來源有關。 流行病學證據不支持膳食總碳水化合物與IBD 發展之間有關聯[26]。 一項納入了352 名CD 患者的隨機、 對照、 多中心研究比較了富含精制碳水化合物與天然碳水化合物飲食對疾病活動程度的影響, 結果未發現2 種飲食CD 患者的疾病活動性和嚴重程度有顯著差異[27]。 另一項隨機、 對照、 多中心研究發現堅持低碳水化合物飲食( <84 g/d), 1年后不能預防IBD 的復發, 但患者在堅持低碳水化合物飲食期間的腹痛、 腹瀉等癥狀有所改善[28]。 許多臨床醫生和營養學家針對不同來源和類型的碳水化合物, 為IBD 患者設計了幾種飲食計劃, 如特殊碳水化合物飲食, 低FODMAP 飲食等。

膳食纖維是一種可發酵的碳水化合物, 在調節腸道菌群和腸道粘膜免疫反應等方面有著顯著的效果[29-31]。大量證據表明, IBD 患者的膳食纖維攝入量比健康人群低, 且大多數IBD 患者在患病期間主動減少纖維的攝入, 以避免進食后的腹瀉、 腹痛樣癥狀[32-33]。 膳食纖維在IBD 患者的緩解和復發中起重要作用。 Davis 等[34]招募了92 名IBD 患者, 調查其總纖維和益生元纖維的攝入量, 發現僅38%的IBD 患者攝入了足夠的總纖維, 男性的攝入量明顯低于女性, 尤其是益生元纖維抗性淀粉的攝入量明顯低于其國家相應的推薦量。 一項包括170 776 名女性IBD 患者的前瞻性研究, 評估了長期飲食習慣與IBD 事件風險之間的相關性[35]。 經過26年的隨訪后, 研究人員發現, 長期攝入膳食纖維, 尤其是水果,與降低患CD 的風險有關, 但與UC 無關。 Meta 分析也表明, 水果和蔬菜的攝入量與IBD 發生風險呈負相關,膳食纖維的攝入量與CD 的發病率呈負相關, 但與UC無關[36]。 IBD 患者不應該嚴格限制蔬菜水果的攝入量,若在疾病活動期或有腸道狹窄和梗阻的風險, 應減少不溶性膳食纖維的攝入量[37]。

2 微量營養素與IBD

在IBD 患者中, 維生素和礦物質的營養狀態與疾病嚴重程度和營養不良的發生密切相關。 最近的證據表明, 鐵、 硒、 鋅、 維生素B1、 維生素B6、 葉酸、 維生素B12、 維生素D、 維生素K 缺乏在IBD 患者中很常見[38-41]。 IBD 患者, 尤其是進行腸切除術的年輕CD 患者, 應更加注意微量營養素缺乏癥[42]。 ESPEN 建議IBD患者應定期檢查微量營養素缺乏的狀態并及時糾正[24]。MacMaster 等[43]分析了93 名臨床緩解期IBD 患者血液16 種微量營養素的水平, 維生素D、 鋅、 維生素C 和維生素B12的缺乏率分別為27%、 17%、 13%、 11%, 葉酸、 鐵、 銅、 鎂和硒的缺乏率分別為8%、 9%、 4%、4%、 3%, 且鋅的缺乏程度與疾病復發頻率呈正比。 鋅與氧化應激和粘膜免疫反應有著密切的關系, 研究發現, IBD 患者中缺鋅的患病率在15% ～45%之間[44]。 維生素D 在IBD 病程中發揮著保護腸道屏障、 調節免疫反應與腸道菌群的作用, 荊揚等[45]給IBD 患者外源性補充維生素D 可降低血清炎癥因子水平, 修復受損的腸粘膜屏障。 Amrousr 等[46]發現, IBD 患者連續補充6 個月維生素D 可顯著改善疾病活動性(P ＝0.02)、 生活質量(P ＝0.01), 降低紅細胞沉降率 (ESR) (P ＝0.001)、 C-反應蛋白(CRP) (P ＝0.001)、 腫瘤壞死因子-α (TNF-α) (P ＝0.001)、 白細胞介素-12 (IL-12)(P ＝0.001)、 IL-17 (P ＝0.001) 和IL-23 (P ＝0.001)。病例系列報道顯示, 大多數IBD 患者在臨床期間避免水果和蔬菜, 80% 患者出現關節痛、 指甲薄脆、 牙齦出血、 易瘀傷等癥狀[47], 提示IBD 患者維生素C 缺乏狀態顯著。 缺鐵性貧血也是IBD 患者的常見癥狀。 羅馬尼亞的多中心、 前瞻性研究發現, 大約1/3 的IBD 患者伴隨著貧血[48]。 人體絕大部分的維生素和礦物質都是從食物中獲取的, IBD 患者常出現的恐懼進食的情緒或飲食會排除某些食物, 微量營養素缺乏的狀態更為常見[33,49]。 針對特定微量營養素與IBD 病程進展的關系也還需要更多的臨床試驗來闡明。 總之, 在IBD 的臨床管理過程中, 臨床醫生和患者都應關注微量營養素的營養狀態, 必要時使用相應的營養補充劑糾正其缺乏。

3 植物化學物與IBD

研究表明, 植物化學物質具有多種生物活性, 如免疫調節、 抑制腫瘤、 降低膽固醇水平、 抑制炎癥等, 在心血管疾病、 癌癥、 糖尿病和胃腸道疾病中發揮重要作用[50-53]。 Meta 分析表明, 多酚是IBD 的有效的輔助治療措施, 可提高IBD 患者的臨床緩解率、 內鏡緩解率和臨床反應率[54]。 白藜蘆醇是一種天然多酚, 已被證明可預防和改善腸道炎癥[55]。 Samami-Kor 等[56]發現, 輕中度活動性UC 患者補充500 mg 白藜蘆醇或安慰劑6 周后, 白藜蘆醇組患者血清中TNF-α、 hs-CRP、 NF-κB 的水平顯著低于安慰劑對照組。 另一項隨機雙盲臨床試驗發現, 每天補充1 500 mg 姜黃素8 周可以誘導臨床緩解、 改善臨床反應、 改善生活質量并降低UC 患者的hs-CRP、 ESR 水平[57]。 大量的動物實驗和體外實驗發現植物化學物可以改善腸粘膜屏障, 緩解炎癥反應[58]。 然而, 目前關于植物化合物在臨床IBD 中應用研究, 多為多酚類物質作為輔助治療對疾病緩解的改善效果。 植物化學物作為一種植物天然成分, 未來專注于植物化學物作為干預方式的臨床試驗研究在探尋IBD 干預新策略上有著重要意義。

4 炎癥性腸病與特殊設計的飲食

4.1 完全腸內營養

完全腸內營養(EEN) 是指通過口服或管飼的方式提供給機體所需的全部能量和營養物質的營養支持療法, 是兒童IBD 患者重要的營養策略[59]。 歐洲克羅恩結腸炎胃腸病學組織、 歐洲兒科胃腸病學和肝病學和營養學會等均推薦EEN 作為輕至中度小兒克羅恩病的一線治療方案, 誘導粘膜愈合和延長緩解期[60]。 越來越多的研究證實, EEN 在誘導IBD 緩解、 糾正營養不良、促進腸粘膜愈合和調節腸道微生物等有著明顯積極的效果[61-63]。 Pigneur 等[64]比較了EEN 與皮質類固醇對新發活動性CD 患者的粘膜愈合和臨床緩解的效果, 在0 周和8 周時評估2 組患者的臨床Harvey-Bradshaw 指數(HBI)、 克羅恩病內窺鏡嚴重程度指數(CDEIS) 和糞便微生物組成。 結果發現EEN 組粘膜愈合率(89%)明顯高于皮質類固醇組(17%), 與類固醇誘導的緩解相比, EEN 誘導的緩解傾向于調節腸道菌群結構(P ＝0.049)。 一項Meta 分析探討了腸內營養如何影響成年IBD 患者[65], 除了減少疾病活動或誘導緩解外, EEN 對其他消化系統疾病也有好處。 ENN 目前被推薦為小兒克羅恩病誘導緩解的一線治療, 與皮質類固醇治療相比有著更好的粘膜愈合效果和安全性, 其發揮有益效果的機制尚未明確, 但越來越多的證據表明可能與調節微生物群, 排除某些食物成分, 直接抗炎作用和營養不良狀況改善有關[66]。 EEN 在IBD 患者中發揮有益效果, 在很大程度上與配方類型和使用的周期有關系[67]。 與要素配方相比, 聚合物配方在改善炎癥反應上效果更優[68]。總體而言, EEN 在短期(6 ～8 周) 內有利于IBD 的臨床緩解和粘膜的愈合, 但遠期效果可能會減弱[69]。

4.2 特殊碳水化合物飲食

特殊碳水化合物飲食(SCD) 最早由Sydney Hass醫生1924年設計, 旨在治療乳糜瀉[70]。 SCD 限制谷薯類、 山藥、 玉米、 乳制品、 豆類和加工食品, 僅僅允許使用單糖、 無乳糖的酸奶, 新鮮水果和新鮮的家禽、 魚類。 這種飲食設計的理論是基于排除某些復雜碳水化合物, 會減少腸道對二糖和多糖的吸收不良而刺激腸道細菌的過度繁殖, 從而加重炎癥和粘膜損傷[71]。 有研究表明, SCD 有利于IBD 患者的臨床緩解和炎癥標志物的正常化。 Cohen 等[72]進行了一項前瞻性、 短期和長期試驗研究, 兒童CD 患者在正常藥物治療的同時接受SCD干預。 經過在12 周和52 周的飲食干預后, 與對照組相比, 接受SCD 患者的粘膜損傷明顯改善, 且兒童克羅恩病活動指數(PCDAI) 和HBI 評分顯著下降。 Suskind等[73]比較SCD、 改良SCD 和正常飲食對輕中度活動性CD 患者的影響, 所有飲食方案都在12 周時改善了炎癥水平, 但飲食成分排除越多, 炎癥消退效果越好。 臨床系列病例報告認為SCD 可能是治療IBD 患者的有效工具, 尤其是結腸和回結腸CD 患者[74]。 雖然一些臨床研究顯示了SCD 的積極作用, 但樣本量通常很小, 并且使用SCD 作為IBD 治療飲食的證據有限, 未來還需更多更大規模的臨床研究來評價SCD 的安全性和有效性。

4.3 低FODMAP 飲食

FODMAP 是可發酵寡糖、 二糖和單糖以及多元醇的縮寫, 這些成分在腸道中容易被微生物發酵, 可引起腸胃脹氣和腹痛等胃腸道癥狀[75]。 低FODMAP 飲食限制乳糖、 麩質、 谷物、 蔬菜和水果, 最初是為腸易激綜合征(IBS) 患者而設計的。 由于IBD 患者也有類似IBS的癥狀, 因此許多臨床醫生將低FODMAP 飲食應用于IBD 管理, 實施的周期為4～8 周, 后逐漸過渡到平衡飲食[75]。 低FODMAP 飲食需在專業人士的指導下進行,同時應注意補充其他營養素, 因為飲食通常限制所有水果和蔬菜、 豆類和牛奶[76]。 幾項研究已經發現, 低FODMAP 飲食對IBD 癥狀改善有著積極的效果。 Cox等[77]將52 名處于靜止狀態的IBD 患者隨機分為低FODMAP 飲食組和對照組, 給予受試者相應的飲食建議4 周后, 低FODMAP 飲食組的腸道癥狀緩解率(14/27,52%) 高于對照組(4/25, 16%； P ＝0.007), 低FODMAP 飲食降低腸道微生物的豐度, 但對炎癥標志物沒有影響。 Meta 分析也表明, 低FODMAP 飲食在減少靜止期IBD 患者的腹瀉、 腹脹、 腹痛和其他癥狀方面具有積極作用[78]。 然而, 有研究發現, 沒有足夠的證據表明低FODMAP 飲食可以緩解IBD 的胃腸道癥狀[79]。 目前關于低FODMAP 飲食對IBD 患者腸道炎癥和微生物的影響的證據有限, 缺乏長期、 大規模的隨機對照試驗研究來支持其作為IBD 治療飲食的有效性。

4.4 克羅恩排除飲食

克羅恩排除飲食(CDED) 通常用作活動性CD 的干預飲食, 是基于排除某些成分的標準化飲食[80]。 該飲食富含優質蛋白質和復合碳水化合物, 脂肪含量較低。 在食物選擇方面, 食物被歸為3 類: 強制、 允許和不允許。 CDED 通常由3 個階段組成, 每個階段持續6周。 第一階段的食物限制是最嚴格的, 它限制攝入所有可能誘發炎癥的食物及食物成分, 還限制水果和蔬菜的量來減少膳食纖維的攝入； 第二階段的飲食靈活性更好, 限制部分蛋白質, 如紅肉、 魚類、 豆類及其制品,允許攝入更多的膳食纖維, 水果蔬菜都被允許； 第三階段則由排除部分食物的飲食逐漸過渡到平衡飲食[80]。在前2 個階段, 由于某些食物的限制, 可搭配部分腸內營養制劑, 避免發生營養不良。 一項為期12 周的前瞻性試驗比較了CDED 與EEN 對輕中度CD 兒童的治療效果[81], 受試者遵循CDED 加部分腸內營養(PEN) 或EEN 兩種飲食均能有效誘導疾病的緩解, 但CDED ＋PEN飲食的緩解率較高。 近期針對5例臨床病例的分析表明,CDED 聯合PEN 作為輕中度CD年輕患者臨床治療的一線選擇, 對疾病進展、 實驗室指標和粘膜炎癥均有積極作用[82]。 然而, CDED 的實施還是相對困難的, 并不是在所有情況下都是CD 患者的最佳選擇。 在考慮將CDED 作為CD 的治療方法之前, 應考慮飲食的依從性和家庭對飲食療法的了解、 重視程度。 良好的依從性, 專業的飲食計劃是CDED 有效緩解CD 疾病進展的重要因素。

4.5 抗炎飲食

抗炎飲食是基于膳食成分對腸道微生物結構的影響而提出的, 旨在緩解腸道炎癥, 增加腸道微生物的多樣性, 同時改善IBD 患者的營養不良狀況[83]。 這種飲食限制乳糖、 精制或加工復合碳水化合物的攝入, 增加益生元、 益生菌成分攝入, 鼓勵增加ω-3 脂肪酸的攝入量, 減少飽和脂肪酸和總脂肪的攝入量, 并定期監測個體的營養不耐受情況及營養素缺乏情況[84]。 Olendzki等[85]回顧了抗炎飲食干預對IBD 患者的影響, 所有受試者的臨床癥狀均得到緩解, 但目前抗炎飲食對IBD 臨床結局影響的研究較少, 缺乏深入的研究來了解其優勢和局限性, 未來仍需要更多的前瞻性對照試驗來確定抗炎飲食在IBD 治療中的潛在作用及其可能的機制。

5 結論

飲食和營養是IBD 患者綜合管理的重要組成部分。大多數IBD 患者關注他們應該吃什么食物, 且堅信飲食調整是控制疾病的方法的一部分[86]。 目前對IBD 患者飲食或營養有益作用的研究主要集中在臨床癥狀的緩解上, 而IBD 的管理終點還應考慮減少炎癥和促進腸粘膜的愈合, 未來研究可關注飲食和營養治療在改善IBD 內鏡評價結果和長期維持緩解方面的作用。 特殊設計的飲食計劃僅針對特定年齡、 病情的IBD 患者, 并非對所有IBD 患者有積極的效果。 因此, 根據患者的一般情況、病程、 疾病嚴重程度以及個人對飲食行為改變信念, 制定IBD 患者個性化的飲食計劃和指導是非常有必要的。此外, 基于個體腸道微生態的精準營養將是IBD 患者飲食干預的一個方向, 這還需要更大的努力。