尋找大自然饋贈的抗腫瘤藥物

董政起 馬培

植物是天生的優秀合成化學家。我們熟識的很多藥物都是植物自身合成的，人類只是從中提取、分離、優化而已。例如，來自柳樹樹皮的阿司匹林，來自青蒿的青蒿素，來自洋地黃的強心苷，來自紫丁香的二甲雙胍，以及來自罌粟的嗎啡……

上述藥物，其實每個都擁有一段神奇的被發現、被開發的歷史，最典型的莫過于阿司匹林。

《神農本草經》記載，柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目、清熱解毒、利尿防風之效，外敷可治牙痛。阿司匹林自1899年被發現以來，成為世界上最暢銷的藥物并流行至今。我們大多數人都吃過阿司匹林，或者看周圍人吃過。它是解熱鎮痛的良藥，也是腦卒中的一級、二級預防用藥。阿司匹林的發現，反映了現代天然藥物的興起和發展。

其實，除了植物，天然藥物還包括動物和礦物。對于天然藥物的開發與利用，抗腫瘤治療一直是前沿熱點。

隨著全球癌癥總體發病率的升高，患者治療期的延長導致藥物需求增加、耐藥性增加。實際上，90%以上的惡性腫瘤仍缺乏有效的特異性藥物，這也進一步催生了巨大的抗腫瘤藥物研發市場。來源于植物、動物和礦物的天然藥物，自然成為抗腫瘤藥物的研究熱點。

腫瘤藥物的大規模研發及臨床實驗，始于20世紀40年代。1943年起，氮芥、甲氨蝶呤等細胞毒性藥物的應用率先揭開了現代癌癥化療的序幕。

20世紀60年代以來，美國國家癌癥研究所啟動了一項篩選計劃，從植物中發現新的抗癌化合物，初衷是為了明確藥物抗瘤譜，提高選擇準確性，并降低毒副作用。

該計劃在50年中篩選了10萬多種化合物。其中較為著名的是從中國特有植物喜樹中分得喜樹堿，1958年從長春花中分得長春花堿，1966年從太平洋紫杉中分得紫杉醇，1969年從冠柱粗榧中分得三尖杉酯堿類。

收獲是可喜的，策略也是非常正確的。植物為了生存，必須應對環境挑戰，阻止捕食者，合成有毒性的物質就是植物的選擇。因此，天然藥物具有治療包括癌癥在內的多種疾病的功效也就不足為奇了。

我國現代抗腫瘤藥物的研制始于20世紀50年代，在之后的大約40年里，集中發現了長春堿類、喜樹堿類（喜樹堿、羥基喜樹堿）、三尖杉酯堿類、苦參堿、野百合堿、粉防己堿、石蒜堿內銨鹽等生物堿類的系列衍生物。

從植物三尖杉中提取的三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿，對急性非細胞白血病有突出療效，目前國際上作為臨床三線藥物。此外還有鬼臼毒素類木脂素、萜類化合物紫杉醇、冬凌草甲素等。

從中藥青黛中提取的有效成分靛玉紅對治療慢性白血病有效。應用維甲酸制劑和三氧化二砷治療白血病是我國臨床腫瘤學家的創舉，目前已經得到國際上承認并廣泛應用于臨床。

天然藥物大多是通過抑制細胞增殖來發揮抗腫瘤作用，但這種細胞毒類藥物缺乏對正常細胞和腫瘤細胞的精準識別，常常造成強烈的毒副作用，如惡心、嘔吐、骨髓抑制等。從精準醫學的角度出發，新藥研發的思路應該是基于腫瘤細胞和正常細胞的分子生物學差異。21世紀初，分子靶向藥物和腫瘤免疫藥物成為研究與開發的熱點，同時也給腫瘤治療的天然藥物研發指出了新的方向。

分子靶向藥物“瞄準”的是腫瘤細胞發生、發展過程中的關鍵蛋白、基因或信號傳導通路，從而選擇性地殺傷腫瘤細胞或抑制其生長，因此，具有選擇性高、毒副作用小的特點。如今，許多植物來源的產物及衍生物正在臨床研究中。紅果樫木中的生物堿改構衍生物Flavopiridol、白蘿卜子葉中Olomucine及衍生物是細胞周期依賴性激酶抑制劑。槲皮素衍生物LY294002是第一代廣譜PI3K抑制劑。豆科異黃酮Genistein及衍生物是酪氨酸激酶抑制劑。

免疫治療是目前腫瘤治療藥物研發的另一個主流方向。免疫療法通過激活患者自身的免疫系統，增強自身抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。這實際上就類似于同病異治、異病同治的理念。然而，免疫療法費用昂貴，讓大多數患者望而卻步。相比較而言，天然產物化合物藥源廣泛，價格低廉，在治療癌癥的同時，同樣可以增強患者免疫力，延長生存期。

發掘新型天然藥物衍生的腫瘤免疫調節劑已成為世界范圍內的熱門研究課題。目前比較熱門的化合物類型包括：多糖類，如黃芪多糖、黃精多糖、香菇多糖;生物堿類，如苦參堿、小檗堿;皂苷類，如人參皂苷、合歡皮總皂苷;黃酮類，如黃芩素、芹菜素等。以上藥物從名字就能看出它們的來源，分別是黃芪、黃精、香菇、苦參等。

2018年，陳孝平院士團隊已證實槐耳顆粒是肝癌術后重要輔助藥物。2021年，治療肝癌的免疫調節藥阿可拉定申請上市，獲得了國家藥品監督管理局的受理并擬納入優先審評，這是中藥淫羊藿中得到的活性單體。目前，多通路、多靶點、廣譜的小分子天然免疫調節藥物綠原酸，已完成治療膠質瘤II期臨床試驗。

值得注意的是，從藥物臨床試驗登記與信息公示平臺查詢獲悉，自2013年以來，中藥/天然產物開展腫瘤防治的臨床試驗共有34項。

一直以來，中醫藥都是現代天然藥物研發的靈感和材料的重要來源。最為著名的應該是青蒿素了。

青蒿最早在《神農本草經》中有記載，在《肘后備急方》中記載了治療瘧疾的作用。20世紀70年代，屠呦呦及其團隊從古籍記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”中得到啟發，成功發現了青蒿素，為全世界人民抗擊瘧疾做出了巨大貢獻。

近兩年來，面對突發的新冠肺炎疫情，由傳統理論指導并經臨床篩選出的“三藥三方”，治療新冠肺炎療效確切。

在腫瘤的治療方面也是如此。《中醫內科學》中的記載表明，早有古籍記載腫瘤，如宋代《圣濟總錄》云：“積氣在腹中，久不瘥，牢固推之不移者……按之其狀如杯盤牢結，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消。”其所描述的癥狀與肝癌近似，對肝癌不易早期診斷、臨床進展迅速、晚期的惡病質、預后較差等都做了較為細致的觀察。

中醫對腫瘤的治療理論，伴隨近現代臨床和藥物的研發，也有了系統的整理。過去70年來，我國研發的腫瘤治療天然藥物多數都來自中醫藥的理論啟發和臨床實踐的支持，重點圍繞“清熱祛毒”“活血化瘀”“軟堅散結”“扶正固本”這幾類中藥。

中醫參與治療癌癥，一開始是調理氣血，以補藥為主，如靈芝、黃芪等。后來發現，古籍里面也有用攻泄類藥物治療腫瘤的。祛除風濕、活血止痛傳統中藥雷公藤，可用于治療風濕性關節炎。目前也有很多基礎研究表明，活性成分雷公藤甲素有較好的抗癌作用。治瘡癤的苦豆子、槐花金銀酒，近期也有基礎研究表明，其主要成分或衍生物有較好的抗腫瘤作用。巧合的是，苦豆子、槐花都來源于豆科槐屬植物。

那是不是患了癌癥直接服用這些中藥就行了呢？我們以紫杉醇為例。紫杉醇在植物體中的含量相當低（公認含量最高的短葉紅豆杉樹皮中也僅有0.069%），大約13.6千克的樹皮才能提取出1克的紫杉醇，治療一個卵巢癌患者就需要3～12棵百年以上的紅豆杉樹。

實際上，絕大多數植物來源的潛力化合物，其在植物體內的含量都相當低。經過改構的衍生物往往才有更好的療效和更低的毒副作用。

對于抗腫瘤藥物的研發，中藥仍是一個巨大的寶庫。根據四性五味對草藥進行歸納，總結用藥規律，可為新藥研發和老藥再利用提供可借鑒的思路。

中醫藥在未來腫瘤姑息治療策略中可能也具有重要的作用。

世界衛生組織對姑息治療的定義：姑息治療是對那些對治愈性治療不反應的患者完全的、主動的治療和護理。包括控制疼痛及腫瘤相關癥狀，并對心理、社會和精神問題予以重視。其目的是為患者和家屬贏得更好的生活質量。姑息治療特別強調癥狀控制、患者支持、提升生活質量等。姑息治療很重要的一部分內容是緩解癌癥及抗癌治療所致的癥狀及不良反應，包括疼痛、厭食、便秘、疲乏、呼吸困難、嘔吐、咳嗽、口干、腹瀉、吞咽困難等。

2007年一項隨機雙盲對照試驗顯示，在接受化療的111名乳腺癌/結腸癌患者中隨機配合使用中草藥或安慰劑，中草藥雖然不能顯著減輕化療引起的血液毒性，但卻能夠顯著減輕患者的惡心癥狀。關于中藥參芪扶正注射液的一項薈萃分析表明，它可以提高非小細胞肺癌患者的臨床療效，降低放療毒性。另一項基礎研究顯示，中藥成分的PHY906（KD018）可通過增加巨噬細胞浸潤誘導腫瘤細胞凋亡，從而增強索拉非尼（一種抗癌藥）在小鼠體內的抗腫瘤活性。

上述幾項研究都未展示出潛在的活性單體，但卻呈現了一個可喜的發現：中藥及其復方制劑有較好的免疫治療潛力，單獨或與其它藥物配合，可達到更好的姑息治療效果，實現一定意義上的“帶瘤生存”。

不可否認，中醫藥與西醫實踐主導的研發體系存在根本差異，因此各方的質疑可能會阻礙從中藥中發現新制劑的步伐。但是，就像青蒿素一樣，經過適當評估的中藥依舊可以帶來醫學上的突破。我們將共同期待“青蒿素們”的逐一誕生！