低危膜性腎病伴腎小管間質病變臨床及病理分析

胡麗莎 王宇暉 童孟立

膜性腎病是成人腎病綜合征的主要病因之一，具有上皮下免疫復合物沉積和腎小球基底膜增厚的組織病理學特征。約25%～30%繼發于自身免疫性疾病、感染、藥物、惡性腫瘤等相關的膜性腎病，未發現繼發因素的膜性腎病稱為特發性膜性腎?。↖MN）。根據2012年改善全球腎臟病預后組織（KIDIO）指南及專家共識，評估24 h尿蛋白定量＜4 g為低風險患者，可先給予非免疫抑制治療，但也有部分患者會隨著疾病進展而發展至尿毒癥期，為評估不同病理特征低危膜性腎病患者的預后情況，作者對低危膜性腎病伴腎小管間質病變患者的臨床和病理資料進行回顧性分析，為臨床診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年5月至2019年11月本院低危特發性膜性腎病伴腎小管間質病變患者233例。所有患者均行腎穿刺活檢證實，臨床病歷資料完整。其中伴腎小管間質病變133例，不伴腎小管間質病變100例。納入標準：①符合IMN病理特點且腎組織PLA2R陽性；②入院時查24 h尿蛋白定量＜4 g。排除標準：①系統性紅斑狼瘡、病毒性肝炎、腫瘤、藥物及其他感染引起的繼發性膜性腎病患者；②病理合并IgA腎病患者。

1.2 臨床特征及病理資料 收集所有患者入院時的臨床資料，如病程時間、性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、尿常規、腎小球濾過率（GFR，采用MDRD公式計算）、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血PLA2R抗體等，收集隨訪6個月時相關臨床指標。根據結果判斷是否緩解，完全緩解：24 h尿蛋白定量≤0.3 g；部分緩解：24 h尿蛋白比基線水平下降＞50%且＞0.3 g/24 h；無緩解：24 h尿蛋白定量＞3.5 g，且24 h尿蛋白定量下降幅度小于基線水平的50%。所有腎活檢標本均行常規光鏡、免疫熒光及組化、電鏡檢查，其中免疫熒光均檢測IgG、IgM、C3、C1q、IgG亞型等，免疫組化測PLA2R等。腎小管間質病變包括腎小管變性、壞死，腎小管萎縮，間質炎癥細胞浸潤和間質纖維化。

1.3 統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件。符合正態分布計量資料用（）表示，非正態分布資料用M（Q1，Q3）表示，組間比較用t檢驗、方差分析或秩和檢驗，計數資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料、臨床表現及病理資料分析 患者發病至腎穿刺時間0.1～240個月，中位數4個月，入選患者中男115例，女118例，男女比例為0.97∶1，平均年齡（50.85±12.89）歲，其中老年患者占56.5%，伴高血壓病74例（31.8%），伴高尿酸血癥68例（29.2%），病理分期為Ⅰ期 124例（53.2%），Ⅰ～Ⅱ期67例（28.8%），Ⅱ期 33例（14.2%），Ⅱ～Ⅲ期9例（3.9%）。

2.2 有無伴腎小管間質病變臨床資料及病理資料分析 伴有腎小管間質病變組年齡、收縮壓、BMI、血尿酸、血肌酐、腎血管病變、腎小球球性硬化以及腎小球節段硬化比例均高于無腎小管間質病變組（P＜0.05），腎小球濾過率、IgM陽性率低于無腎小管間質病變組（P＜0.05）。見表 1、2。

表1 伴腎小管間質病變IMN患者臨床資料分析（）

表1 伴腎小管間質病變IMN患者臨床資料分析（）

項目 有腎小管間質病變組（n=133）無腎小管間質病變組（n=100） t值 P值年齡（歲） 53.55±12.07 47.25±13.14 -3.794 ＜0.001收縮壓（mmHg） 128.76±20.44 121.46±17.06 -2.967 0.003舒張壓（mmHg） 77.29±12.56 74.17±12.87 -1.858 0.064 BMI（kg/m2） 23.91±3.20 22.84±3.36 -2.474 0.014尿紅細胞數（個/μL） 12.04±13.81 9.78±11.78 -1.316 0.189尿滲透壓（mmol/L） 598.25±184.54 635.22±209.51 1.424 0.156血PLA2R抗體（RU/ML） 178.25±387.62 182.00±426.32 0.040 0.968 UA（μmol/L） 382.65±86.06 359.59±88.80 -1.997 0.047 Scr（μmol/L） 70.28±20.46 61.32±15.84 -3.634 ＜0.001 Alb（g/L） 29.38±5.85 29.64±5.33 0.357 0.721 24 h尿蛋白定量（g） 2.04±1.10 1.88±1.03 -1.140 0.256 UNAG/CR 16.83±12.78 16.08±13.68 -0.428 0.669 GFR［mL/（min·1.73 m2）］90.55±25.33 105.24±27.37 4.223 ＜0.001

表2 伴腎小管間質病變組IMN患者病理資料分析［n（%）］

2.3 有無腎小管間質病變患者隨訪至6個月時緩解情況分析 151例患者隨訪至6個月，其中完全緩解43例（28.5%），部分緩解64例（42.4%），未緩解44例（29.1%），兩組患者緩解情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 多因素Logistic回歸分析 球性硬化小球（OR=1.961，95%CI 1.021～3.767，P=0.043）是出現腎小管間質病變的獨立危險因素，見表3。

表3 低危組膜性腎病患者發生腎小管間質病變的預測因素

3 討論

近年來，我國膜性腎病的發病率有顯著上升趨勢，相關數據顯示在個別地區，膜性腎病已替代IgA腎病成為原發性腎小球疾病的首要病因［1］。膜性腎病患者的預后差異較大，約有30%～40%的患者在5～15年內進展為尿毒癥期［2］。本資料中，老年患者占56.5%，與文獻報道［3］相一致，而男女比例為0.98∶1，與國外報道男女比例2∶1不同，但國內報道男女比例波動較大，與李虎才研究［4］中非腎病范圍的IMN患者男女比例相似，提示女性在特發性膜性腎病中也占相當大的比例。

相關研究［5-6］證實高尿酸血癥可損傷腎臟，且與腎間質病變有關，兩者相互影響，有研究［7］發現血尿酸是特發性膜性腎病腎小管萎縮的獨立危險因素。本資料結果顯示，有腎小管間質病變組血尿酸水平高于無腎小管間質病變組。肥胖會使腎臟處于高濾過、高灌注狀態，同時脂肪細胞可分泌瘦素等脂肪因子［8］，促進腎間質纖維化，在慢性腎臟病患者中可發現腎素水平升高［9］，本資料中BMI在兩組患者中差異有統計學意義，同時有研究［10］也發現肥胖相關性腎病患者中近一半有腎小管受損，提示BMI與腎小管間質病變程度高度相關。IgM是體液免疫應答中最早產生的抗體，可在細胞因子的作用下轉換成IgG，相關研究［11］發現伴IgM沉積的IgA腎病患者腎小管間質病變較重，而本資料中，有腎小管間質病變組腎組織IgM陽性率低于無腎小管間質病變組，考慮與納入的IMN患者病理分期主要集中在Ⅰ～Ⅱ期有關。

隨著年齡遞增，腎臟會出現結構上的進行性退化，如腎小球硬化、腎間質纖維化以及腎動脈硬化，而腎小球硬化與血壓有顯著相關性，老年患者中高血壓比例較高，腎小球長期的病理性高濾過狀態，會加速腎小球硬化進程以及加重腎間質損傷。本資料中，低危膜性腎病患者約57%有腎小管間質病變，有腎小管間質病變組年齡、收縮壓、腎血管病變、腎小球球性硬化以及腎小球節段硬化比例高于無腎間質病變組。多因素Logistic回歸分析顯示，腎小球球性硬化是腎小管間質病變的獨立危險因素，而既往研究［12］認為，合并腎小球局灶節段性硬化的膜性腎病患者腎間質病變較重，腎小球與腎小管關系緊密，在腎小球硬化過程中，可通過釋放大量炎癥介質對腎小管上皮細胞造成損害，進而引起腎小管間質纖維化，而腎小管間質纖維化可使小管間質毛細血管狹窄缺血，進一步加劇腎小球硬化。既往大量研究［13］認為，慢性腎間質纖維化和腎小管萎縮是進行性腎衰竭的獨立預測因子。一項納入73例隨訪至2年以上IMN患者的研究［14］，進行多因素Logistic回歸分析顯示，慢性腎小管間質病變＞25%時終點事件的發生風險增加了6.724倍。本資料中，兩組患者隨訪至6個月時緩解情況差異無統計學意義，考慮與隨訪時間較短以及樣本量較少有關。