新月體25%～50%的IgA腎病臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后

夏清清 俞東容 姜飛 孫旗策 湯絢麗

IgA腎病（IgAN）是全球最常見的腎小球腎炎，是我國終末期腎臟病（ESRD）的主要原因［1-2］。IgAN病理中可見新月體形成，以往未認(rèn)識(shí)到新月體對(duì)預(yù)后的價(jià)值，2017年一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，無論是否激素或免疫抑制劑治療，新月體比例≥25%是預(yù)測IgAN進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此后新月體納入了牛津分型中［3］。目前對(duì)新月體25%～50%的IgAN患者尚缺乏更多數(shù)據(jù)研究，本文回顧性分析這部分患者的臨床病理特征并探討其預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月至2017年12月杭州市中醫(yī)院行腎活檢確診為IgAN且新月體比例≥25%且＜50%的患者。新月體比例=細(xì)胞性或細(xì)胞纖維性或纖維細(xì)胞性新月體總數(shù)/實(shí)際觀察到的腎小球總數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)際可觀察的腎小球數(shù)≥8個(gè)；②年齡18～60歲；③隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性IgAN；②有嚴(yán)重的全身性、消耗性疾病；③估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m-2）；④臨床及病理資料不全。本項(xiàng)目經(jīng)杭州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集患者腎活檢及隨訪數(shù)據(jù)，包括：①基本情況：性別、年齡、腎活檢時(shí)間等。②臨床指標(biāo)：尿蛋白定量、eGFR、血肌酐、尿素氮、血尿酸、血漿白蛋白、血膽固醇、血甘油三酯等。③腎活檢病理：由專職病理科醫(yī)師在未知患者臨床結(jié)局情況下重新閱片獲得。隨訪時(shí)間：為末次隨訪時(shí)間或出現(xiàn)復(fù)合終點(diǎn)事件的時(shí)間。

1.3 復(fù)合終點(diǎn)事件 隨訪血肌酐較基線值翻倍持續(xù)＞3個(gè)月；eGFR較基線值下降＞50%或到達(dá)終末期腎臟病（ESRD）；需要持續(xù)性腎臟替代治療（包括維持性透析或腎移植）或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料采用（）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Z檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用n（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法分析腎臟累積生存率，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析復(fù)合終點(diǎn)事件的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 最終納入患者154例，其中男58例，女96例，中位年齡35.0（28.0，44.0）歲，病程6.0（1.0，24.0）個(gè)月。尿蛋白定量為1.42（0.83，2.41）g/24 h，eGFR 為 81.7（61.3，101.4）mL/（min·1.73 m-2），31例患者伴高血壓，35例患者為慢性腎臟病Ⅲ期，51例患者伴貧血，11例患者伴低蛋白血癥，見表1。病理表現(xiàn)上，新月體比例30.0%，大新月體比例10.0%，細(xì)胞性新月體比例0%，細(xì)胞纖維性或纖維細(xì)胞性新月體比例28.6%，球性硬化比例12.5%，11例患者伴袢壞死，見表2。154例患者中，有149例患者接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。有142例患者接受糖皮質(zhì)激素治療，其中114例患者激素初始治療量≤60 mg/d，17例患者激素初始治療量為60 mg～250 mg/d，11例患者激素初始治療量＞250 mg/d。有122例患者接受免疫抑制劑治療，其中應(yīng)用嗎替麥考酚酯、來氟米特的患者比例最高，其次是雷公藤多甙和環(huán)磷酰胺。137例患者接受益腎活血祛風(fēng)濕為主的中藥治療。

表1 新月體25%～50%的IgAN臨床資料

表2 新月體25%～50%的IgAN病理資料

2.2 隨訪結(jié)局 末次隨訪時(shí)間為2019年6月30日，隨訪時(shí)間67.4（41.7，84.1）個(gè)月。8例患者到達(dá)復(fù)合終點(diǎn)事件，其中6例患者進(jìn)入ESRD（4例維持性腎臟替代治療，2例進(jìn)行腎移植），1例患者eGFR較基線值下降＞50%，1例患者死亡。患者1、3、5、7、9、10年腎臟累積生存率分別為100.0%、99.3%、98.2%、94.6%、86.1%、79.9%。

2.3 結(jié)局與臨床病理的關(guān)系 終點(diǎn)事件組患者性別、年齡、病程、治療（RASI、激素、免疫抑制劑的使用率）與非終點(diǎn)事件組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而高血壓、尿蛋白定量、牛津分型T1/2、球性硬化比例較高，血漿白蛋白、血IgG較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、2。

2.4 Cox回歸模型分析 單因素Cox回歸分析顯示高血壓、尿蛋白定量、血尿酸、血膽固醇、血IgG、牛津分型T1/2是新月體25%～50%的IgAN進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)事件的影響因素（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)尿蛋白定量、血尿酸是新月體25%～50%的IgAN患者進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 新月體25%～50%的IgAN患者不良腎臟預(yù)后Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

3 討論

新月體是IgAN中較常見的特征性病理改變，有研究表明，新月體與IgAN不良預(yù)后相關(guān)。在西京醫(yī)院169例伴新月體形成的IgAN研究［4］中，發(fā)現(xiàn)新月體是IgAN患者進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因子。CHEN等［5］研究認(rèn)為，伴有新月體的IgAN患者5年腎臟累積生存率為77.3%。ZHANG 等［6］在伴不同比例新月體的IgAN患者研究中，隊(duì)列的總體5年、10年腎臟累積生存率分別為85.2%、53.5%。HASS等［3］研究顯示，未接受免疫抑制治療（糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑）的患者新月體與進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而無論是否免疫抑制治療，新月體≥25%是進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)事件獨(dú)立預(yù)測因素。之后在牛津分型中增加了新月體評(píng)分：C0（無新月體），C1（新月體＜25%），以及C2（新月體≥25%）。

本資料顯示，隨訪時(shí)間67.4個(gè)月，154例新月體25%～50%的IgAN患者的5、10年腎臟累積生存率分別為98.2%、79.9%。ZHANG等［6］研究中，新月體≥25%患者5、10年腎臟累積生存率分別80.7%、48.5%。本研究154例患者有6例進(jìn)入ESRD，5.2%進(jìn)入復(fù)合終點(diǎn)事件，不良預(yù)后比例低于HASS等研究（ESRD的比例為11%，復(fù)合終點(diǎn)事件比例為13%）［3］。治療上，對(duì)比HAAS 研究［3］，RASI（85.7%VS.74.0%）、激素或免疫抑制劑的使用率（96.8%VS.37.0%）均較高，89.0%的患者接受過益腎活血祛風(fēng)濕為基礎(chǔ)的中藥治療。

多因素Cox回歸分析顯示，尿蛋白定量是新月體25%～50%的IgAN患者復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前蛋白尿?qū)gAN患者是較明確的加重因素［7］。研究表明，糖皮質(zhì)激素是減少隨訪平均時(shí)間蛋白尿（TA-P）的最有效的治療方法［8］。有研究發(fā)現(xiàn)［9］，免疫抑制劑在治療大量蛋白尿患者中存在積極意義。一項(xiàng)接受免疫抑制劑治療后重復(fù)腎活檢的研究［10］，發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑有逆轉(zhuǎn)活動(dòng)性病變的價(jià)值，使患者蛋白尿和血尿明顯減少。在血肌酐＞1.437 mg/dL的患者中，伴新月體的患者受益于免疫抑制劑［11］。然而另一項(xiàng)輕度蛋白尿IgAN患者的隊(duì)列研究［12］中，未發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑對(duì)比優(yōu)化支持治療顯示出優(yōu)勢。研究還發(fā)現(xiàn)腎活檢時(shí)血尿酸是新月體25%～50%的IgAN患者腎臟不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ZHU等［13］對(duì)IgAN患者的隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)血尿酸可能與IgAN進(jìn)展呈正相關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)大新月體比例、細(xì)胞性新月體比例、細(xì)胞纖維性或纖維細(xì)胞性新月體比例與進(jìn)展至復(fù)合終點(diǎn)事件相關(guān)性。

本資料中患者預(yù)后較好，可能與較多患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療有關(guān)。另外考慮還與中藥的使用密切相關(guān)，益腎活血祛風(fēng)濕中藥在治療IgAN中發(fā)揮著減毒、增效的作用［14］。