亮丙瑞林藥品不良反應文獻分析

談 玲，劉 怡，沈 素

（首都醫科大學附屬北京友誼醫院西藥劑科，北京 100050）

亮丙瑞林為人工合成的促黃體生成釋放激素（LH-RH）的九肽類似物，通過作用于垂體特異性受體抑制垂體- 性腺系統功能，減少促性腺激素的分泌和釋放，還可降低睪丸和卵巢對促性腺激素的反應及睪酮、雌激素的生成，臨床廣泛用于治療前列腺癌、子宮肌瘤或子宮內膜異位癥、中樞性早熟等疾病，相關藥品不良反應（ADR）的報道也較多，但不同人群的ADR 表現差異較大，其特點尚待討論。本研究中系統性地分析了國內外關于亮丙瑞林ADR 的報道，探討其發生規律及特點，為臨床的合理應用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫及PubMed，Embase 數據庫，檢索時限為各數據庫自建庫起至2020 年12 月31 日。中文檢索詞為“亮丙瑞林”“不良反應”“副作用”，英文檢索詞為“Leuprorelin”“adverse reaction”“side effect”等。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：不良反應個案報道；主要治療藥物為亮丙瑞林；符合不良反應相關判斷標準。排除標準：重復或同源文獻；二次文獻；非中、英文文獻；非全文文獻。

1.3 資料提取

提取內容包括患者的年齡、性別、原患疾病，ADR臨床表現、發生時間、分布、治療與轉歸等。

2 結果

2.1 總體情況

共檢索出2 225 篇文獻，最終納入86 篇［1-86］，文獻篩選流程及結果見圖1。共納入105例患者，涉及亮丙瑞林ADR 147例次。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 ADR 相關因素

性別與年齡：105 例患者中，男性較多（56.19%），60歲以上患者較多（53.33%）。詳見表1。

表1 ADR報告中患者性別與年齡分布（n=105）Tab.1 Distribution of patients′ gender and age in ADR reports（n=105）

原患疾病：105 例患者中，原患前列腺癌占比最大（55.24%），其次為子宮內膜異位癥（15.24%）。詳見表2。

表2 ADR報告中患者原患疾病分布（n=105）Tab.2 Distribution of patients′ primary diseases in ADR reports（n=105）

使用藥物與聯合用藥：105例患者中，1例每日注射短效亮丙瑞林制劑；1 例先后使用短、長效亮丙瑞林制劑，其余患者均使用亮丙瑞林長效制劑；19 例藥品使用方法不詳，其余患者單次注射量為3.6 ～45.0 mg，用藥頻次為4 周至6 個月，用藥方式為肌肉或皮下注射。30例存在聯合用藥，其中與比卡魯胺（7例）、氟他胺（7例）合用最多。

發生時間：105 例（147 例次）患者中，16 例ADR 發生在注射后24 h 內（10.88%），包括垂體卒中、藥物熱、肉芽腫等。其中垂體卒中5 例，發生時間為從注射后10 min 至數小時；過敏性休克4 例，均于注射后30 min內發生，其中1 例為第2 次注射時發生。9 例在用藥2 年后發生（6.12%），包括股骨滑脫、脂肪肝、肝藥酶升高等。詳見表3。

表3 ADR發生時間分布（n=147）Tab.3 Distribution of the occurrence time of ADRs（n=147）

臨床表現：105 例患者中，注射部位分布最多（23.13%），主要表現為注射部位肉芽腫或無菌性膿腫；其次為神經部位（16.33%）。詳見表4。

表4 ADR累及器官/系統及其臨床表現（n=147）Tab.4 Organs/systems involved in ADRs and their clinical mani?festations（n=147）

2.3 ADR 治療與轉歸

105 例（147 例次）患者的ADR 報告中，3 例次死亡，分別由于Gn-RH 激動劑相關的黏液水腫繼發的胰腺炎、子宮內膜腺癌、多器官衰竭；37 例次停藥后自行恢復；68例次藥物對癥治療后好轉或痊愈；22例次手術對癥治療后痊愈；17例次結局不詳。

3 討論

全文共納入86篇文獻，其中1篇文獻中3例兒童患者的性別不詳，1 篇文獻報道1 例患者無原患疾病，5 篇文獻中7 例患者未提及ADR 發生的具體時間。約54.4%的ADR 發生在用藥后2 個月內，存在相對合理的時間關系。ADR 主要涉及注射部位損害、神經紊亂、中樞及外周神經系統損害、皮膚及其附件損害等，與亮丙瑞林市售制劑說明書中已知的ADR 分布一致。停藥或減量后，25.2%的患者ADR 消失或減輕，61.2%的患者經對癥治療后好轉或痊愈，3 例患者再次使用該藥物時出現相同的ADR，這說明該ADR 的發生與亮丙瑞林相關性較強。老年患者常合并基礎疾病，應加強對ADR的監測，避免嚴重ADR 發生，且亮丙瑞林ADR 與劑量相關性可能不強。

亮丙瑞林在國內獲批的適應證主要有子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、雌激素受體陽性的絕經前乳腺癌、前列腺癌和中樞性性早熟癥。本研究中約3.81%的患者因人工輔助生殖使用亮丙瑞林，由于其可促進卵泡發育，提高人工輔助生殖妊娠率，并可有效降低卵巢過度刺激綜合征的發生［87］，但目前在國內仍屬超藥品說明書用藥，由于亮丙瑞林在動物實驗中被證實可能導致胎兒骨骼形成異常，因此建議醫師在使用前應充分排除患者妊娠，并在嚴密監測ADR的情況下使用。

過敏性休克4 例，均發生在注射后30 min 內，其中3 例在首次注射后，1 例在首次注射后僅存在皮膚輕度反應，第2 次注射后30 min 內發生過敏性休克，提示在既往未發生過敏反應的患者中也可能發生過敏性休克等嚴重速發型過敏反應。4 例患者及時予腎上腺素、糖皮質激素治療后均痊愈，無死亡情況發生。提示在制訂治療方案時，應詳細了解患者的過敏史，建議在應用亮丙瑞林后30 min 以內加強用藥監護。如發生過敏，應及時予腎上腺素抗過敏與支持治療，避免嚴重ADR發生。

亮丙瑞林相關ADR 涉及的身體系統較廣泛，注射部位肉芽腫和無菌性膿腫是出現頻率較高的臨床表現。亮丙瑞林作為一種水溶性多肽類藥物，易被胃腸道中消化酶降解失活，不宜口服給藥，且不易透過生物膜，于鼻腔等黏膜給藥的生物利用度極低，在用于治療多種激素依賴性疾病時，需較長療程，目前臨床應用大多為緩釋微球制劑，其可避免頻繁注射，通常1～6個月注射1次即可。但緩釋制劑引發的注射部位肉芽腫和無菌性膿腫多有報道，且再次注射可重復發生。亮丙瑞林微球制劑中輔料包括共聚物（聚乳酸、丙交酯乙交酯）、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈉、表面活性劑（吐溫80），不排除因輔料中高分子物質引起巨噬細胞參與免疫應答，從而引起結節狀病灶或炎性反應，形成無菌膿腫或肉芽腫。據報道，通過使用多磺酸粘多糖局部涂抹，可有效預防亮丙瑞林引發的皮膚膿腫反應［88］，其中8 例無菌性膿腫患者均為兒童，提示使用亮丙瑞林緩釋制劑時，如產生硬結、腫物或紅腫，尤其是兒童患者，應及時就診，必要時還可換用曲普瑞林注射液等；神經紊亂也是亮丙瑞林發生率較高的ADR，因此患有精神系統疾病或睡眠障礙的患者在使用亮丙瑞林時，要重點監護其精神癥狀，如抑郁、狂躁等，必要時更換替代藥品或予藥物對癥治療。

作為治療中樞性性早熟的有效藥物，亮丙瑞林可應用于2歲以上兒童，其可通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸減少性激素分泌，減緩中樞性性早熟患兒的骨齡進展，增加成年后的身高。16例患兒中，報道了3例股骨滑脫的ADR，發生于2.15～6.75 年，表現為跛行、髖關節疼痛等，經手術治療后預后均良好。這類患者用藥周期較長，居家用藥過程中ADR 易被忽略。雖Gn-RH 治療一般對人體長期峰值骨量和骨密度無影響，但骨骺板的雌激素刺激減少和骨代謝的短暫變化，可能是導致股骨滑脫的重要原因。雖然這種認識是一種假設，但兒科醫師開具處方時應關注并監測此ADR，定期回訪，如發生跛行和髖關節疼痛，應注意識別，并及時給予相應治療。