某院189 例腫瘤患者藥品不良反應及相關性分析*

馬 瑩，劉 浩，吳玉婷

（1.江蘇省泰州市人民醫(yī)院藥學部，江蘇 泰州 225300； 2.徐州醫(yī)科大學藥學院，江蘇 徐州 221004）

惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康［1］。藥物治療是腫瘤治療的重要方式，可有效降低腫瘤患者的死亡率［2］。抗腫瘤藥物種類繁多，包括細胞凋亡誘導劑、細胞毒制劑、細胞分化誘導劑、新型靶向制劑、基因治療藥物等［3］。通過干擾腫瘤細胞的核酸代謝、與腫瘤細胞的蛋白質和核酸結合、選擇性特異結合致癌位點并發(fā)揮作用等方式可抑制腫瘤細胞的生長，達到治療目的，但同時也會對正常細胞、組織、器官造成損害，從而出現(xiàn)藥品不良反應（ADR）。腫瘤患者身體機能較差，對化學治療（化療）藥物的耐受能力較弱［4］。加強腫瘤治療藥物ADR的甄別與管理，對現(xiàn)有ADR報告進行分析總結，找到影響ADR 的因素，及時提出合理化建議，對于做好ADR 的防治意義重大。本研究中回顧性分析了某院2014 年至2020 年由抗腫瘤藥物及輔助用藥引起的ADR，為減少抗腫瘤藥物及輔助用藥ADR 的發(fā)生，提高腫瘤患者的生存質量提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中獲取某院2014年至2020 年ADR 報告共1 893 例次，以原患疾病為腫瘤，且使用抗腫瘤藥物及輔助用藥為篩選條件，共篩選得患者189 例（9.98%），并通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）檢索病歷，對患者的基本資料（年齡、性別、用藥類別、給藥途徑、ADR分布、ADR發(fā)生時間及分級）進行統(tǒng)計。

1.2 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，行Fisher 精確檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；采用Spearman秩相關檢驗分析ADR嚴重程度、發(fā)生時間與患者用藥類型的相關性。檢驗水準α =0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 年齡與性別分布

189例患者中，男82例（43.39%），女107例（56.61%）；年齡21～81歲，50歲以上占75.13%，其中51～60歲最多（30.69%），61～70歲（27.51%）次之。詳見表1。

表1 腫瘤患者的年齡與性別分布（n=189）Tab.1 Distribution of the age and gender of patients with tumor（n=189）

2.2 用藥類別分布

189 例患者的用藥共涉及8 個類別、34 個品種，其中植物來源類藥物最多（32.80%），代表藥物為紫杉醇注射液等；金屬鉑類藥物次之（29.10%），代表藥物為注射用奧沙利鉑等。詳見表2。

表2 ADR報告中腫瘤患者用藥的類別和品種（n=189）Tab.2 Categories and varieties of drugs used by patients with tumor in ADR reports（n=189）

2.3 ADR 分布

189 例患者的ADR 中，血液系統(tǒng)分布最多（56.32%），臨床表現(xiàn)為粒細胞缺乏癥、骨髓抑制、白細胞減少，全身（13.68%）分布次之，臨床表現(xiàn)為過敏反應、發(fā)熱、感冒樣癥狀等。詳見表3。

表3 ADR報告中腫瘤患者ADR分布及臨床表現(xiàn)（n=190）Tab.3 ADR distribution and clinical manifestations of patients with tumor in ADR reports（n=190）

2.4 ADR 發(fā)生時間相關因素關聯(lián)性

189 例患者的ADR 發(fā)生在給藥后24 h 以內(nèi)的有44例。分析發(fā)現(xiàn)，ADR 發(fā)生時間與患者年齡、體質量、性別、給藥途徑無顯著相關性（P＞0.05），與用藥種類顯著相關（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 ADR 嚴重程度相關因素關聯(lián)性

189 例患者中，嚴重ADR 最多（157 例），普通ADR（32 例）次之。結果顯示，ADR 的嚴重程度與患者的年齡、體質量、ADR發(fā)生時間、用藥類別顯著相關（P＜0.05），與患者性別、給藥途徑（P＞0.05）無顯著相關性。詳見表5。

表5 ADR嚴重程度相關因素關聯(lián)性（n=189）Tab.5 Correlation results of factors related to the severity of ADR（n=189）

2.6 ADR 轉歸

189 例患者中，僅1 例（0.53%）未好轉，該報告為注射用紫杉醇（白蛋白結合型）引起的神經(jīng)毒性，發(fā)生機制可能是該藥引起了有髓鞘傳入感覺神經(jīng)的變性［5］。

3 討論

189例患者中，女性多于男性，與徐偉佳等［6］的研究結果一致。結合年齡來看，年齡≥71歲的男性多于女性，這與邰新娟等［7］的研究中男性患者多為51～80歲、女性患者多為41～70歲不同。這可能與女性相關惡性腫瘤的發(fā)病規(guī)律及男女對藥物反應敏感程度不同有關。

189 例患者中，41 歲以上最多，該結果與人群癌癥發(fā)病率在40歲以上迅速升高的情況相符［8］。40歲以后，人體生理功能開始出現(xiàn)退行性變化，各組織器官功能減退，肝藥酶活性減弱，藥物在體內(nèi)的代謝速度變緩，導致40歲以上患者ADR發(fā)生率較高［9］。

引起ADR 最多的藥物類別為植物來源類抗腫瘤藥，其次為金屬鉑類藥物。主要代表藥品有奧沙利鉑和紫杉醇注射液。奧沙利鉑對結腸癌、直腸癌、卵巢癌均有較好的療效，對胃癌、胰腺癌、膽管細胞癌也有一定療效，且對5-氟尿嘧啶治療無效的大腸癌及對其他鉑類耐藥者仍有效［10］；紫杉醇是世界公認的廣譜抗腫瘤藥物［11］，主要適用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌，對胃癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤等也有一定療效［12］。這兩類藥物作為治療原患乳腺癌、腸癌、肺癌等占比較高的腫瘤一線用藥［13-15］，理論上是抗腫瘤藥物中ADR 最多、最嚴重的［16］，也與客觀情況相符。

總體來看，最常見的ADR 是血液及造血系統(tǒng)功能障礙，主要包括骨髓抑制、白細胞減少和粒細胞缺乏癥，這類ADR 通常難以預防［17］，且不能通過直接觀察發(fā)現(xiàn)，僅憑實驗室指標確診。另一類不易迅速發(fā)現(xiàn)的ADR 是肝功能損傷，具體表現(xiàn)為肝功能異常和肝炎，也需實驗室檢查確診。這不利于患者及時接受臨床對癥治療，增加了應對的時間成本及患者面臨的風險。急性ADR中嘔吐、腹瀉及過敏反應等最常見，這類ADR的癥狀較明顯，且可預見和預防，一般轉歸也較好。

從ADR 發(fā)生時間來看，多數(shù)ADR 發(fā)生在用藥24 h后，僅有44 例發(fā)生在用藥后24 h 內(nèi)。結合ADR 臨床表現(xiàn)，常見的遲發(fā)性ADR如骨髓抑制、粒細胞缺乏癥、白細胞減少等占比較大，也與該結果相符。189 例ADR 報告中，僅發(fā)現(xiàn)用藥類型與ADR 發(fā)生時間明顯相關。植物來源類抗腫瘤藥物主要的ADR 有血液毒性、脫發(fā)、神經(jīng)毒性和心毒性［18］，金屬鉑類主要的ADR有血液毒性、消化系統(tǒng)癥狀［19］。抗代謝類藥物最常見的藥物毒性包括腹痛、腹瀉、惡心、骨髓抑制、皮膚毒性等［3］。以上三類藥物占比最大，且均較易引起血液及造血系統(tǒng)功能障礙，而該類ADR常發(fā)生在用藥24 h以后，且多在藥物化療后的7～10 d最嚴重［20］，這與ADR發(fā)生時間的分布一致。鉑類所致嘔吐、植物來源類導致的過敏反應、輔助用藥和靶向藥物所致皮膚及其附件的損害是發(fā)生在24 h 內(nèi)的主要ADR。上述結果提示，在應用鉑類、植物來源類藥物和輔助用藥時，應特別注意常見急性ADR，應使用止嘔劑、糖皮質激素、抗組胺藥等預防，減輕ADR對患者的困擾。另外，在化療后進行血常規(guī)檢查也是必要的。

發(fā)生嚴重ADR的患者平均年齡小于發(fā)生普通ADR的患者，而平均體質量則重于后者，這與邢玥等［21］的研究結果一致。24 h 后發(fā)生的嚴重ADR 明顯多于24 h 內(nèi)發(fā)生的ADR 和24 h 后發(fā)生的普通ADR。這說明與急性ADR比較，遲發(fā)性ADR造成嚴重后果的可能性更大。用藥類型對ADR 的嚴重程度明顯相關，抗腫瘤激素、抗腫瘤抗生素、烷化劑引起的均為嚴重ADR，植物來源類、金屬鉑類、靶向藥物及抗代謝藥等引起的嚴重ADR 要多于普通ADR，而由輔助用藥所引起的嚴重ADR 則少于普通ADR。從藥物作用機制和強度來解釋，抗腫瘤輔助用藥一般為非細胞毒類藥物，其作用較細胞毒類藥物溫和，對機體的傷害較小，故引起的ADR 相對較輕。以上結果表明，更應關注使用細胞毒類化療藥物的患者在化療間期的身體狀況，定期隨訪交流。

189例患者中，20例在接受化療藥物治療前存在肝功能異常情況，其中，16 例為嚴重ADR，4 例普通ADR中有3 例為新的ADR。這類患者肝臟代謝能力弱，肝藥酶活性弱，藥物在其體內(nèi)不能及時被代謝，極易出現(xiàn)蓄積和中毒情況。對于這類患者，在選擇抗腫瘤藥物時應特別關注對肝功能的影響，制訂對肝功能影響小的化療藥物方案，實行個體化給藥，并及時給予保肝治療，盡量減少ADR。

對189例患者的報告中的藥品用法用量進行分析，發(fā)現(xiàn)有7例存在不合理用藥現(xiàn)象。其中，1例為單次給藥超劑量，6 例為超適應證用藥。嚴格來說，因超劑量和超適應證用藥造成不良影響的屬藥品不良事件（ADE），而非本研究中主要討論的ADR。7 例ADE 分布于不同年齡段，51～60 歲和71～80 歲最多。而在用藥合理的182 例患者的報告中，51～60 歲最多，可見當出現(xiàn)不合理用藥時，高年齡段發(fā)生ADR 的比例增大，推測為老年人代謝功能減弱，耐受性較差，對不合理用藥尤其是超劑量用藥更敏感，較中青年患者ADR 發(fā)生率高。腫瘤治療由于疾病的特殊性，很多藥品說明書的更新滯后于臨床指南和循證醫(yī)學，且腫瘤治療后期由于耐藥經(jīng)常導致一、二線藥物治療失敗，此時醫(yī)師會根據(jù)患者的個體情況嘗試其他化療方案，故最易出現(xiàn)超藥品說明書用藥現(xiàn)象。超藥品說明書用藥不一定是不合理用藥，但醫(yī)師需遵循醫(yī)院的超藥品說明書用藥流程，做好申請、審批、備案和患者的知情同意，并做好ADR 的應急預案，以確保患者的用藥安全。

綜上所述，加強對抗腫瘤藥物及輔助用藥ADR 的監(jiān)測，了解其ADR 的特點和規(guī)律，做好預防工作，可為臨床安全、合理、個性化用藥提供參考。