2型糖尿病與非酒精性脂肪肝病的相關(guān)性及防治策略

文·郝兆虎（天津市第四中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科）

2型糖尿病（T2DM）是一種常見的代謝性疾病，我國糖尿病患者數(shù)量迅速增加，目前確診人數(shù)世界第一。2013年我國調(diào)查顯示，成年人中糖尿病和糖尿病前期的發(fā)病率分別為11.6%和50.1%。T2DM患者預(yù)期壽命與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病、慢性腎臟疾病和癌癥有關(guān)，同時也與由慢性肝病導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌相關(guān)。脂肪性肝病現(xiàn)已取代慢性乙型肝炎成為我國最常見慢性肝病，對人民健康和社會發(fā)展構(gòu)成嚴(yán)重危害。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化。隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪性肝病現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達(dá)國家和我國富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10%～30%，其中10%～20%為NASH，后者10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)25%。

T2DM合并NAFLD患者較非NAFLD糖尿病患者的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）明顯升高，研究認(rèn)為脂肪肝患者的肝臟胰島素抵抗早于外周的胰島素抵抗，各種原因所致的肝臟脂肪變本身以及進(jìn)一步的成脂性改變和肝功能減退、肝臟內(nèi)炎癥損傷均有可能誘發(fā)和加劇胰島素抵抗。2型糖尿病和NAFLD之間存在相互關(guān)聯(lián)，糖尿病影響NAFLD的嚴(yán)重程度和預(yù)后，并且NAFLD也增加了未來患糖尿病的風(fēng)險及其心血管和腎臟并發(fā)癥。這種惡性循環(huán)使得為患有NAFLD的糖尿病患者選擇治療方案成為許多專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在其臨床環(huán)境中面臨的巨大挑戰(zhàn)。大量的研究表明NAFLD與多種胰島素依賴性代謝損傷有關(guān)，如肝臟糖的生成、肌肉對葡萄糖的利用及脂肪生成等。在非糖尿病和T2DM患者中，肝臟脂肪含量與胰島素抵抗的關(guān)系比肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量、內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪含量關(guān)系更緊密。在糖尿病患者中，通過低熱量、低脂肪飲食可使肝臟甘油三酯含量降低81%，同時肝臟胰島素敏感性也得到相應(yīng)的提高。與NAFLD相關(guān)的不僅有胰島素抵抗，還有高胰島素血癥。事實(shí)上，胰島素肝清除受損引起的高胰島素血癥可能與周圍胰島素抵抗（在肌肉和脂肪組織中）有關(guān)。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的高活性可預(yù)測T2DM的發(fā)生發(fā)展，且獨(dú)立于經(jīng)典的糖尿病危險因素，大規(guī)模人群分析顯示，ALT水平略高于正常值的上限與糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。研究表明NAFLD可能是糖尿病腎病的獨(dú)立危險因素，NAFLD使糖尿病腎病患病率增加了兩倍。脂肪肝使血管內(nèi)皮功能障礙加重，與單純脂肪肝患者相比，脂肪性肝炎患者的亞組中這種缺陷則更為明顯。基于社區(qū)的研究報告，糖尿病患者中升高的GGT水平和轉(zhuǎn)氨酶與心房纖顫的發(fā)生率增加有關(guān)。我國有研究對4847例進(jìn)行4年隨訪調(diào)查，觀察其糖尿病的發(fā)生情況，將患者分為NAFLD組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD組共1468例，其中有252例發(fā)展為T2DM，累積發(fā)病率17.17%，而對照組4年累積發(fā)病率僅為4.00%。因此對NAFLD患者進(jìn)行及早的篩查及診治，對預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥、合并癥均有重要意義。

對每位就診患者尤其是合并有肥胖及糖尿病的患者應(yīng)該進(jìn)行血壓、身高、腰圍、體重測量。對超聲發(fā)現(xiàn)有脂肪肝或肝脂肪浸潤、不明原因的肝酶異常、肥胖癥、高甘油三酯血癥、T2DM、高血壓病、高尿酸血癥患者以及長期飲酒者應(yīng)進(jìn)行脂肪性肝病的篩查和評估。NAFLD診斷一旦確定應(yīng)及時對患者的代謝紊亂和心血管風(fēng)險進(jìn)行評估。2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝病防治策略主要包括：

（1）進(jìn)行肥胖和過量飲酒危害健康方面的宣傳教育，以糾正不良生活方式；超重／肥胖者需減輕體重特別是減少腰圍，過量飲酒者需戒酒或顯著減少飲酒量并防治戒斷綜合征；

（2）膳食指導(dǎo)：膳食定量，宜低糖低脂的平衡膳食，不用或減少含糖飲料，減少飽和脂肪（動物脂肪和棕櫚油等）和反式脂肪（油炸食品）的攝入，增加膳食纖維（豆類、全谷物類、蔬菜和水果等）含量。其中極低能量飲食治療肥胖癥需在臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下進(jìn)行。合并營養(yǎng)不良的脂肪性肝病患者，需在臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下保證能量和氮質(zhì)正平衡，并補(bǔ)充維生素和微量元素；

（3）運(yùn)動建議：采用中等量有氧運(yùn)動（如騎自行車、快速步行、游泳、跳舞等），每周4次以上，累計時間200分鐘左右，運(yùn)動后靶心率＞170。每周最好進(jìn)行2-3次輕或中度阻力性肌肉運(yùn)動（如舉啞鈴、俯臥撐、彈力帶等），以獲得更大程度的代謝改善。對于空腹血糖＞14mmol/L，血糖波動較大，有糖尿病急性并發(fā)癥以及心腎等器官嚴(yán)重并發(fā)癥者不宜劇烈運(yùn)動；

（4）密切測量體質(zhì)量、腰圍、血壓，每3-6個月檢測肝功能，血脂和血糖等生物化學(xué)指標(biāo)，每6-12個月進(jìn)行包括肝臟、膽囊和脾臟在內(nèi)的上腹部超聲波檢建立長期隨訪檔案，利于管理患者；

（5）對于轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，尤其合并代謝綜合征和T2DM時，應(yīng)該給予保肝抗炎藥物治療，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、雙環(huán)醇、甘草酸制劑等中西藥物，療程建議12個月以上，不建議多種抗炎保肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用。其中多烯磷脂酰膽堿是常用的保肝抗炎藥物，可以作為生理性磷脂，補(bǔ)充外源性磷脂促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生和重構(gòu)，減輕脂肪變性和壞死；可以減少過氧化氫的生成量，維持肝細(xì)胞內(nèi)線粒體谷胱甘肽的水平，減少肝臟氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，抑制肝細(xì)胞凋亡；可以增強(qiáng)過氧化氫酶，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽還原酶的活性，減少自由基，降低炎性反應(yīng)達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的作用。多烯磷脂酰膽堿還作為脂蛋白的成分，影響脂類代謝，降低甘油三酯及膽固醇、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平。因此多烯磷脂酰膽堿通過上述機(jī)制對NAFLD多個的致病環(huán)節(jié)均有作用。

所以，當(dāng)T2D M患者合并有NAFLD時，需要對患者進(jìn)行全面的評估，同時采取積極的治療，幫助實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)：（1）減少肝炎疾病的活動;（2）延緩纖維化進(jìn)展;（3）減少心血管疾病的危險因素。通過對這些患者系統(tǒng)的管理，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高生活質(zhì)量。