小劑量右美托咪定對老年髖部骨折術后血流動力學的影響

崔真，佟夢琦，于淼淼，白穎

(北京積水潭醫院重癥醫學科，北京 100035)

老年髖部骨折是骨質疏松性骨折中一種常見類型[1]。隨著人口老齡化加快，老年髖部骨折的發生率在全球呈現上升趨勢[2]。老年髖部骨折患者由于處于高齡、臥床、失血、合并復雜基礎疾病等特殊狀態，極易出現譫妄[3]。

譫妄是一種以認知功能障礙、意識水平改變、注意力下降、精神活動減少和睡眠-覺醒周期紊亂為特點的急性中樞神經系統功能紊亂[4]。術后譫妄顯著增加了圍手術期并發癥[5]。研究顯示，右美托咪定相比其他鎮靜劑可以減少譫妄的發生[6]，但右美托咪定常會引起患者低血壓和心動過緩等副作用[7]。老年髖部骨折患者血流動力學十分脆弱，在使用右美托咪定時更容易出現血流動力學波動，需要密切監護血流動力學參數。既往研究顯示小劑量的右美托咪定可以減少重癥醫學科(intensive care unit，ICU)患者譫妄的發生，且和安慰劑相比沒有明顯增加低血壓、心動過緩等副作用[8]。

但目前對于老年髖部骨折這個特殊群體，在使用小劑量右美托咪定后詳細的血流動力學變化尚不清楚。本研究前瞻性納入因髖部骨折接受手術后收治于ICU的老年患者，使用無創血流動力學監測手段，監測小劑量方案下右美托咪定對老年髖部骨折術后患者詳細血流動力學參數的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機對照的研究方法，選擇2020年7月至2021年8月北京積水潭醫院ICU收治的老年髖部骨折術后患者。本研究共評估了132名患者，18名患者因不符合納入標準被排除，最終114例患者被納入本研究。納入標準：(1)年齡>75歲；(2)髖部骨折腰麻術后患者；(3)術后立即轉入ICU進行監護。排除標準：(1)術前有精神分裂、癲癇、抑郁、帕金森、癡呆等精神系統疾病以及認知功能障礙；(2)術前昏迷或語言障礙無法進行交流；(3)術前左室射血分數<30%、病竇綜合征、心動過緩(心率≤50次/min)、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯(不包括使用起搏器患者)等嚴重心律失常病史；(4)嚴重肝(Child-pugh分級C)、腎功能衰竭(術前需要腎臟替代治療，或血肌酐和或尿素氮>1.5倍正常值上限)；(5)美國麻醉師協會分級(American society of anesthesiologists，ASA)4級或以上；(6)對鹽酸右美托咪定成分過敏；(7)臨終狀態，預計術后難以存活超過24 h。

114例患者中男52例，女62例；年齡74～97歲，平均(87.5±6.8)歲。手術方式包括全髖關節置換術14例，半髖關節置換術24例，髓內針內固定術76例。114例患者隨機分為右美組(每小時0.1 μg/kg)及對照組(0.9%鹽水每小時0.025 mL/kg)。右美組56例，男25例，女31例；年齡74～96歲，平均(83.2±5.2)歲。對照組58例，男27例，女31例；年齡76～97歲，平均(84.4±6.8)歲。兩組基線資料比較差異無統計學意義(見表1，見圖1)。

表1 兩組患者基線資料對比

圖1 研究流程圖

本研究符合醫學倫理學標準，經北京積水潭醫院倫理委員會批準實施(倫理批件號：202007-09)，所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法 (1)給藥方案：右美組給予鹽酸右美托咪定每小時0.1 μg/kg靜脈泵入，對照組給予0.9%鹽水每小時0.025 mL/kg靜脈泵入。觀察至次日8點并停藥。(2)鎮靜及鎮痛治療：所有患者術中接受相同麻醉方案，并全部在術后ICU監測治療期間使用靜脈自控鎮痛泵(patient-controlled analgesia，PCA)，PCA配方為舒芬太尼50 g、鹽酸帕洛諾司瓊0.5 mg、氟比洛芬酯200 mg。疼痛評分(numeric rating scale，NRS)維持在 0～3分，評分不達標時可加用鎮痛藥物(芬太尼)。應用規范的NRS和Richmond躁動-鎮靜評分(Richmond agitation-sedation scale，RASS)在患者入ICU后2 h、6 h、12 h、20 h進行評估，當患者躁動時可加用但不優先推薦鎮靜藥物(咪達唑侖)。通過調節鎮靜藥物劑量，將鎮靜深度維持于RASS為-2～1分。(3)譫妄的評估及治療：使用ICU意識模糊評估量表(the confusion assessment method for intensive care unit，CAM-ICU)進行譫妄評估。對于嚴重躁動型譫妄(RASS≥3分)，可靜脈注射氟哌定醇。(4)血流動力學監測：所有入組患者進入ICU后給予無創心排量監測儀(non-invasive cardiac output monitoring，NICOM)進行血流動力學監測，監測其心指數、每搏量指數、平均動脈壓、收縮壓、舒張壓、心率、血乳酸。

1.3 評價指標 (1)血流動力學參數：包括心指數、每搏量指數、平均動脈壓、收縮壓、舒張壓、心率、血乳酸。(2)心動過緩：定義為心率<55次/min，或當基礎值<70次/min時下降超過20%；低血壓：定義為收縮壓<95 mm Hg，或當基礎值<120 mm Hg時下降超過20%。心動過速：定義為心率>100次/min，或比基線增加超過20%。高血壓：定義為收縮壓>160 mm Hg，或比基線增加超過20%[8]。(3)預后、并發癥及不良事件：譫妄發生率、住院死亡率、ICU住院時間、肺部感染、腦梗塞及心臟不良事件。

2 結 果

血流動力學參數方面，右美組和對照組在各時間點(0 h、2 h、4 h、6 h、12 h)的血流動力學參數進行對比，心指數(P=0.351)、每搏量指數(P=0.484)、平均動脈壓(P=0.332)、收縮壓(P=0.386)、舒張壓(P=0.484)、心率(P=0.374)、血乳酸(P=0.997)的差異均無統計學意義(見圖2～3)。右美組術后出現高血壓的比例顯著低于對照組(右美組17.9%，對照組41.3%，P=0.006)。右美組和對照組術后出現既定閾值的低血壓(右美組21.4%，對照組15.5%，P=0.416)和心動過緩(右美組7.1%，對照組5.2%，P=0.962)的比例沒有統計學差異(見表2)。右美組有2例患者需要持續輸注低劑量去甲腎上腺素，適當擴容后去甲腎上腺素減停。

圖2 右美組及對照組心指數、每搏量指數及血乳酸的對比

圖3 右美組及對照組平均動脈壓、收縮壓、舒張壓及心率的對比

入組患者共發生譫妄18例(15.8%)，其中右美組發生譫妄5例(8.9%)，對照組發生譫妄13例(22.4%)，兩組間有統計學差異(P=0.048)。對照組意外拔管1例(橈動脈置管)。右美組ICU平均住院時間為18～33 h，中位時間為20 h；對照組ICU平均住院時間為分別為18～22 h，中位時間為為21 h；兩組間差異無統計學意義(P=0.812)。兩組患者在低氧血癥、肺部感染、腦梗塞、心臟不良事件等方面差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組預后及并發癥方面對比[例(%)]

在阿片類藥物需求方面，兩組患者均持續鎮痛泵使用，在患者鎮痛評分不達標時，對照組有18例患者額外追加了鎮痛藥物，分別為12例芬太尼，4例布托啡諾，2例瑞芬太尼。右美組有8例追加了鎮痛藥物，分別為5例芬太尼，2例布托啡諾，1例杜冷丁。

3 討 論

老年髖部骨折術后譫妄發生率高達32.0%～53.3%[3]，找尋針對該人群行之有效的譫妄預防策略，具有重要的臨床意義。右美托咪定作用于藍斑核和脊髓的α-2腎上腺能受體，具有鎮靜、鎮痛以及抗焦慮的作用。右美托咪定預防譫妄具有多種可能機制，如減少苯二氮卓類及阿片類藥物用量、促進患者自然睡眠、抑制炎癥因子等[9]。

常規劑量右美托咪定在鎮靜、鎮痛、預防譫妄的同時對血壓和心率均有一定的抑制作用，這限制了其在臨床的應用[7]。近年來多項研究關注于小劑量右美托咪定(每小時0.1 μg/kg)的有效性及安全性。研究證明小劑量右美托咪定持續輸入可以預防術后患者的譫妄，如對于非心臟術后的老年患者，可以降低譫妄的發生率[8]。心臟外科術后患者，小劑量右美組譫妄發生率低于咪達唑侖組及丙泊酚組[10]。本研究得到了類似的結果，小劑量右美托咪定組的譫妄發生率顯著低于對照組，這驗證了小劑量右美在老年髖部骨折患者群體中的有效性。本組患者譫妄的總體發生率較低(14.0%)，這可能與本院設置專門的老年髖部骨折病房，開設老年髖部骨折綠色通道以縮短手術等待時間，多科室協作管理，全流程疼痛管理等多種綜合管理有關。

目前小劑量右美對于血流動力學影響的研究較少且結論尚有爭議，如su等[8]的研究結果小劑量右美托咪定沒有增加低血壓和心動過緩的比例，而Chang等[11]的研究結果顯示右美組在心率和MAP上顯著低于丙泊酚組。老年髖部骨折患者是一個特殊的群體，具有超高齡(本研究患者平均年齡高達87.5歲)、合并多重而復雜的基礎疾病的特點。維持穩定的血流動力學指標并提供足夠的組織灌注是老年患者圍手術期管理的核心任務之一。既往針對小劑量右美托咪定對血流動力學的影響僅限于血壓、心率等基礎指標，不能全面反映血流動力學的情況[8，10]。我們應用無創血流動力學監測手段，對于老年髖部骨折患者的血流動力學進行了密切的監護。結果顯示，兩組在各血流動力學指標上差異均無統計學意義，并且在既定閾值下嚴重的低血壓(P=0.416)和心動過緩(P=0.962)的發生率也沒有明顯差異。說明在本組患者中應用小劑量的右美托咪定具有較好安全性，并不顯著影響血流動力學參數。

右美托咪定可能對預防術后心動過速和高血壓有臨床益處，有兩項研究報道右美托咪定具有血流動力學穩定作用，可減少術后心血管并發癥[12-13]。本研究結果顯示小劑量右美顯著降低高血壓發生率(P=0.006)，但沒有降低心動過速的發生(P=0.820)。因此在具有高血壓的老年髖部骨折患者中使用小劑量右美可能會更加獲益。而老年髖部骨折術后的心動過速和貧血、容量缺失、疼痛、發熱等多種因素相關，小劑量右美可能并不能改善其快速心率。

NICOM是基于生物電阻抗的無創血流動力學監測技術，通過分析經過胸腔內振蕩電流相對位相的變化計算血流動力學參數[14-15]。NICOM具有無創、便捷的獨特優越性。針對110例心臟術后患者的研究發現，NICOM與金標準(熱稀釋法)測量的CO有較好的相關性(r=0.82)[16]。此外，NICOM通過內置被動抬腿試驗(passive leg raising，PLR)功能，還常在臨床中用于預測患者的容量反應性。NICOM引導下的PLR對于75例心臟術后患者的液體反應性有較好預測價值，其預測500 mL補液試驗引起的CO變化，敏感度和特異度分別為88%和100%[17]。本研究每例患者都進行了NICOM監測，但由于患者髖部骨折術后下肢受限，并沒有進行標準的PLR實驗。

本研究有幾個不足之處：(1)出于便捷性和無創性的考慮，我們使用了與金標準有良好相關性的NICOM進行血流動力學參數采集，在今后的研究中，還需要進一步在合適患者群體中使用金標準(熱稀釋法)驗證右美托咪定對于血流動力學的影響。(2)本研究未完成隨訪工作，在之后的研究中將繼續對患者遠期認知功能進行隨訪監測。(3)本研究納入了轉入ICU的相對病情較重的患者，在后續研究中，還需要進行普通病房老年髖部骨折患者右美托咪定對血流動力學的影響。

綜上所述，對于ICU老年髖部骨折術后患者持續泵入小劑量右美托咪定(每小時0.1 μg/kg)，在有效降低譫妄發生率的同時，降低了術后高血壓的發生率，且沒有對血流動力學指標(心指數、每搏量指數、平均動脈壓、收縮壓、舒張壓、心率、血乳酸)產生明顯影響。