空氣污染對(duì)輔助生殖技術(shù)影響的相關(guān)研究進(jìn)展及挑戰(zhàn)

劉馨蜜 劉景 吳珊珊

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科（鄭州 450052）

在全球范圍內(nèi)，空氣污染每年與700萬例過早死亡有關(guān)。既往研究［1］證明空氣污染影響人類健康，增加人類罹患心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、癌癥及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。另有研究表明空氣污染與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，易造成低出生體重兒［2］、早產(chǎn)［3］、流產(chǎn)［4］及死產(chǎn)［5］等，子代罹患先天性心臟病風(fēng)險(xiǎn)也同時(shí)增加［6］。

除此之外，空氣污染對(duì)人類生育能力的不利影響也不斷被研究者們發(fā)現(xiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球的不孕的發(fā)生率8%～12%［7］。在我國人們生育觀念的改變及我國三胎政策的逐步開放，有生育需求的高齡不孕癥女性也愈來愈多。面對(duì)如此亟需解決的問題，首先需要了解空氣污染是如何影響人類生育能力的。SOKOL等［8］認(rèn)為空氣污染會(huì)導(dǎo)致男性精子發(fā)生異常，也有研究［9］認(rèn)為空氣污染程度越高，生育率越低下。而不孕癥夫婦希望能夠通過改善空氣污染對(duì)輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）獲得健康活產(chǎn)。空氣污染是否對(duì)ART治療的過程和結(jié)局產(chǎn)生不利影響？可能的機(jī)制是什么？目前能回答此問題的相關(guān)文獻(xiàn)并不多，且發(fā)表時(shí)間較早，研究結(jié)論尚存爭議，本文就近年來國內(nèi)外有關(guān)空氣污染與ART關(guān)系的研究進(jìn)行了回顧和展望，擬為臨床助孕提供指導(dǎo)，完善相關(guān)研究空缺，具有重要的參考意義。

1 我國空氣污染現(xiàn)狀

作為人口最多的發(fā)展中國家，我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)迅猛發(fā)展，隨之帶來的空氣污染問題是不可避免的。當(dāng)前，我國已在多數(shù)城市建立了環(huán)境質(zhì)量監(jiān)測體系［10］。

2 空氣污染物對(duì)ART助孕結(jié)果的影響

目前，關(guān)于空氣污染物對(duì)于自然生育及ART助孕結(jié)局的研究主要集中于細(xì)顆粒物（PM2.5）、可吸入顆粒物（PM10）、二氧化氮（NO2）、一氧化碳（CO）、二氧化硫（SO2）及臭氧（O3），研究結(jié)果尚存在爭議。

2.1 PM2.5 關(guān)于體外受精（in vitrofertilization，IVF）的研究［11］發(fā)現(xiàn)，暴露于高水平PM2.5會(huì)導(dǎo)致臨床妊娠率及宮內(nèi)妊娠率下降，而對(duì)活產(chǎn)率并未發(fā)現(xiàn)顯著影響。而我國一項(xiàng)回顧性研究［12］并未發(fā)現(xiàn)PM2.5與IVF不良妊娠結(jié)局相關(guān)，這與BOULET等［13］的研究結(jié)果一致。PM2.5成分的差異［5］可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不同的原因之一。PM2.5不同化學(xué)成分對(duì)于IVF的影響仍需要進(jìn)一步探索。

2.2 PM10 一項(xiàng)美國的研究［11］表明高水平PM10對(duì)于IVF結(jié)局無顯著影響。而PERIN等［14］發(fā)現(xiàn)卵泡期短期暴露于高水平PM10對(duì)卵巢反應(yīng)及活產(chǎn)率無顯著影響，但會(huì)導(dǎo)致早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。PERIN等人［4］的另一項(xiàng)研究也指出無論是自然受孕還是IVF助孕，懷孕前短期暴露于高水平PM10均會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能與胎盤形態(tài)及母體血流變化［15］有關(guān)。

2.3 NO2CHOE等［16］發(fā)現(xiàn)促排卵開始至取卵期間NO2暴露增加與宮內(nèi)妊娠率降低有關(guān)。來自美國東北部的研究［11］發(fā)現(xiàn)暴露于高水平NO2對(duì)活產(chǎn)率具有不利影響，尤其在胚胎移植至確定臨床妊娠的時(shí)間段內(nèi)影響最大。我國一項(xiàng)研究［17］發(fā)現(xiàn)NO2暴露增加與新鮮或凍融卵裂期胚胎移植患者臨床妊娠率降低顯著相關(guān)。我國的另一項(xiàng)研究［12］亦提示新鮮胚胎移植周期暴露于高水平NO2會(huì)導(dǎo)致生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均降低。

2.4 CO 一項(xiàng)我國的研究［18］顯示女方年齡為36～40歲時(shí)，在胚胎移植至血HCG檢查階段，CO暴露水平與臨床妊娠率呈負(fù)相關(guān)。而CHOE等［16］亦發(fā)現(xiàn)在促排卵至取卵及胚胎移植至血HCG檢查兩個(gè)階段，CO暴露水平與新鮮IVF周期助孕患者的宮內(nèi)妊娠率呈負(fù)相關(guān)。我國一項(xiàng)研究［12］發(fā)現(xiàn)行ART助孕婦女暴露于高水平CO發(fā)生異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加，這在之前的研究中并未報(bào)道。關(guān)于空氣污染物與異位妊娠之間的關(guān)系未來值得探究。

2.5 SO2LI等［18］發(fā)現(xiàn)新鮮胚胎移植周期 SO2暴露與臨床妊娠率呈負(fù)相關(guān)，尤其女方年齡為20～26歲時(shí)影響更顯著。這可能是由于高齡女性本身卵泡質(zhì)量較差，削弱了空氣污染對(duì)其影響。同時(shí)我國另一項(xiàng)研究［19］發(fā)現(xiàn)在冷凍胚胎移植（frozen embryo transfer，F(xiàn)ET）周期中，SO2暴露水平升高與活產(chǎn)率降低顯著相關(guān)，但不影響新鮮周期的助孕結(jié)局。該研究亦發(fā)現(xiàn)SO2暴露水平與胚胎利用率和冷凍胚胎存活率呈負(fù)相關(guān)，而囊胚發(fā)育延遲也與暴露于高水平SO2有關(guān)。

2.6 O3我國一項(xiàng)首次行新鮮周期胚胎移植人群的研究［20］發(fā)現(xiàn)在促排卵開始至取卵前，尤其是取卵前一天暴露于高水平O3會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)妊娠率下降。另一項(xiàng)研究［19］發(fā)現(xiàn)暴露于高水平O3會(huì)導(dǎo)致FET周期的活產(chǎn)率顯著降低，但不影響新鮮周期結(jié)局。而我國一項(xiàng)多中心回顧性研究［12］發(fā)現(xiàn)無論新鮮周期還是FET周期，高水平O3均會(huì)導(dǎo)致臨床妊娠率下降，在新鮮周期，活產(chǎn)率亦會(huì)降低。SHI等［17］的研究顯示在平均每周期移植胚胎數(shù)為1.6枚情況下，暴露于高水平O3與活產(chǎn)率下降有關(guān)，這與一項(xiàng)來自美國的研究［11］結(jié)果一致。而來自韓國［16］的研究則指出在平均每周期移植胚胎數(shù)為2.2枚時(shí)，未發(fā)現(xiàn)O3與ART助孕結(jié)局有關(guān)。因此筆者推測可能是由于平均胚胎移植數(shù)目不同造成研究結(jié)果有所不同。

3 空氣污染導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的致病機(jī)制

關(guān)于空氣污染導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的致病機(jī)制尚不明確。接受ART助孕婦女，往往生育能力低下，可能更容易受到空氣污染的影響。LEGRO等［11］認(rèn)為空氣污染與心臟不良反應(yīng)之間的致病機(jī)制或許也適用于ART。目前認(rèn)為可能的致病機(jī)制包括以下四點(diǎn)。

3.1 氧化應(yīng)激 有研究［21］指出活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生過多引起的氧化應(yīng)激是空氣污染導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的原因之一。一項(xiàng)關(guān)于妊娠中期母體血清代謝組學(xué)的研究［22］發(fā)現(xiàn)暴露于高度污染區(qū)孕婦的氨基酸及維生素E等與氧化應(yīng)激有關(guān)的代謝途徑發(fā)生了改變，這證實(shí)了暴露于空氣污染物與氧化應(yīng)激有關(guān)。而妊娠本身即為一種氧化應(yīng)激狀態(tài)，多種孕期并發(fā)癥均與其有關(guān)［23］。

3.2 DNA損傷（mtDNA含量、DNA甲基化） DNA損傷會(huì)刺激ROS產(chǎn)生增加［24］，而ROS的產(chǎn)生過多會(huì)導(dǎo)造成DNA損傷［25］，即二者相互作用。線粒體DNA（mtDNA）易受到內(nèi)源性和外源性的損害。而mtDNA的數(shù)量即mtDNA拷貝變異又會(huì)導(dǎo)致線粒體功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致疾病發(fā)生［26］。CLEMENTE等［27］發(fā)現(xiàn)暴露于高水平NO2與胎盤mtDNA含量及胎兒出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。

DNA甲基化貫穿整個(gè)生命過程，在維持正常細(xì)胞功能、胎盤生長及胚胎發(fā)育等過程中起著極其重要的作用［5］。FERRARI等［28］指出暴露于 PM影響DNA甲基化，尤其對(duì)于孕婦，其易感性有所增加。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)［29］暴露在空氣污染中的小鼠精子DNA斷裂和全基因組甲基化顯著增加相關(guān)。

3.3 炎癥反應(yīng) 既往研究［11］表明暴露于PM2.5和O3與心血管疾病發(fā)生顯著相關(guān)，全身炎癥反應(yīng)是其中重要機(jī)制之一。C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等是常見的炎癥血清學(xué)標(biāo)志物［30］。PANASEVICH等［31］發(fā)現(xiàn)暴露于空氣污染人群的炎癥血清學(xué)標(biāo)志物水平升高。而我國一項(xiàng)研究［32］亦發(fā)現(xiàn)暴露于高水平PM2.5與O3的普通人群全身炎癥反應(yīng)顯著增加，尤其對(duì)于易感人群加速了個(gè)體疾病的進(jìn)展。因此筆者推測全身炎癥反應(yīng)可能為空氣污染導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的致病機(jī)制之一。

3.4 干擾內(nèi)分泌 空氣污染物是具有雌激素、抗雌激素或抗雄激素活性的內(nèi)分泌干擾物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）［33］，可能會(huì)對(duì)生殖系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等造成損傷［34］。EDCs主要通過打破胎兒體內(nèi)激素的平衡狀態(tài)，從而導(dǎo)致發(fā)生早產(chǎn)、流產(chǎn)及死產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)增加［35］。EDCs可能對(duì)胎兒造成無法恢復(fù)的損傷。

大量研究［8，20］發(fā)現(xiàn)暴露于高污染區(qū)域男性的精子活力、形態(tài)較差，這可能是由于EDCs影響下丘腦-垂體-睪酮軸的平衡而干擾了精子的生成。RADWAN 等［36］發(fā)現(xiàn)暴露于高水平 PM10、PM2.5、NOx、CO導(dǎo)致睪酮水平下降，導(dǎo)致生育力低下。

4 本團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究成果

本團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［37］比較了在實(shí)施IVF過程中，暴露于不同污染水平患者的治療中過程指標(biāo)（獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)等）及結(jié)局指標(biāo)（生化妊娠率、臨床妊娠率等）的不同。不同于自然妊娠，在IVF實(shí)施過程中，可以清晰地區(qū)分受孕所需各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，例如卵子成熟期、受精期、胚胎發(fā)育期及胚胎著床期，因此，可以更容易定量地分析不同污染水平對(duì)不同關(guān)鍵期的影響程度。本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)暴露于高水平PM10與獲卵數(shù)增加及第3天可用胚胎數(shù)減少有關(guān)；在促排卵期間暴露于高水平PM10會(huì)導(dǎo)致生化妊娠率增加，而在移植后暴露于高污染水平則會(huì)導(dǎo)致臨床妊娠率及活產(chǎn)率下降，并且在胚胎移植后的14 d內(nèi)暴露于高水平SO2與臨床妊娠率降低有關(guān)。這對(duì)于我國其他污染較重地區(qū)的接受ART或自然妊娠女性具有參考價(jià)值。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，盡管不同國家學(xué)者針對(duì)空氣污染對(duì)于ART助孕結(jié)果影響的結(jié)論并不完全一致，但一致認(rèn)為空氣污染對(duì)ART助孕結(jié)果具有負(fù)面影響，易導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。此結(jié)論同樣適用于擬自然妊娠的備孕女性，可據(jù)此對(duì)擬備孕女性進(jìn)行指導(dǎo)，避免在關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)（從妊娠前3個(gè)月至妊娠試驗(yàn)期間）暴露于空氣污染嚴(yán)重區(qū)域。條件允許的情況下，盡可能室內(nèi)安裝空氣凈化裝置以降低污染水平。

空氣污染對(duì)于男性精液質(zhì)量及男性生育力的影響在更早時(shí)期已經(jīng)得到證實(shí)。WHO第五版關(guān)于男性精液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)之前已經(jīng)大大降低，這也提示了隨著全球空氣污染問題日益加劇，男性生育力一降再降已成為不容小覷的全球問題。因此，備育男性也應(yīng)注意防護(hù)，避免自身暴露。

我國空氣污染問題目前暫時(shí)無法得到迅速改善，空氣污染物對(duì)于育齡期夫婦的妊娠結(jié)局的影響也必將有增無減。因此，減少暴露于空氣污染較重區(qū)域是目前育齡期夫婦最有效的防治手段。

為了提高ART助孕成效，建議備孕婦女居住于空氣條件較好區(qū)域，注意日常健康防護(hù)，外出佩戴口罩，但最根本的措施仍是保護(hù)環(huán)境，防治空氣污染，協(xié)調(diào)好經(jīng)濟(jì)發(fā)展與環(huán)境保護(hù)之間的關(guān)系平衡。