音樂電針治療抑郁癥機制的實驗研究進展*

包 宇，耿少輝，陳宇坤，楊麗萍

（1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院 鄭州 450046；2.北京中醫藥大學生命科學院 北京 100029；3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032；4.河南中醫藥大學基礎醫學院 鄭州 450046）

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床表現，常伴有思維遲鈍、興趣喪失、睡眠障礙、身體疼痛，嚴重者可出現自殺傾向[1-2]。目前，全世界約有3.5億抑郁癥患者，每年約有85萬抑郁癥患者自殺[3]。WHO指出抑郁癥將成為2020年繼冠心病之后的第二大類疾病，并將其列入醫療負擔最重的疾病[4-5]。對于抑郁癥的治療現代醫學以口服抗抑郁藥及心理療法為主，雖可在一定程度上改善患者的臨床癥狀，但大多數抗抑郁藥治療周期長，停藥后易反復，長期服用后凸顯的不良反應多也使患者依從性差，治療效果不理想[6]。因此尋找更為安全有效的，易于患者接受的抗抑郁療法成為目前亟待解決的關鍵問題。

抑郁癥屬于中醫學“郁病”范疇。歷代醫家大都認為該病多因所愿不遂、思慮過度、驚恐不安等各類不良情緒刺激，致使心神失養，肝失疏泄，脾失運化，臟腑氣血功能失調，陰陽失衡，引發抑郁癥。在治療上除了藥物、針石干預之外，更強調對患者怡情移性治療。音樂療法是治療情志病的有效方法，音樂應用于情志疾病的歷史悠久，《史記·樂書》載：“音樂者，所以動蕩血脈，流通精神和正心也”。現代醫學也證實，音樂可通過聲波從生理、心理、認知等方面全方位地對人體進行調節，從而起到緩解身心痛苦、提高康復水平的作用[7-8]。音樂電針療法將音樂振動時釋放的音樂聲波同步轉化為低中頻混合脈沖電流、頻率和振幅隨音樂的旋律、節奏變化而變化，具有刺激經穴和音樂治療的雙重作用[9]。在抑郁癥等精神類疾病的治療上，與普通的脈沖電針相比，音樂電針除了能調節中樞相關神經遞質濃度[10]、激活神經元外特定信號通絡[11]、改變海馬區神經結構及功能[12]，因具備音樂療法的獨特性，可從物理學、生理學、心理學3個層面發揮作用。在物理學上，當音樂節律與人體固有的自主節律一致時，可與人體內各種性質的震動產生共鳴，調節機體紊亂狀態，恢復機體自主節律[13]；生理學上，音樂通過聽覺器官傳至中樞，可調節神經興奮性及腦電信號傳遞，對神經、運動、感知多系統產生調節作用[14]；心理學上，音樂可刺激邊緣系統中調節情緒行為與體驗的復合神經結構、大腦皮層中直接調節和控制情緒情感的功能區，改善不良情緒，引起積極的心理反應[15]。音樂電針的音頻信號頻率復雜多變，作用于人體時，始終形成一種新的刺激，機體來不及適應立刻又轉入另一個新的脈沖，可以有效克服機體對脈沖電針固定刺激的耐受性[16-17]。音樂電針集世界性的針灸治療熱和音樂治療熱兩大熱點，在情志病，尤其是抑郁癥治療中突顯了獨特的優勢和特色。隨著音樂電針在臨床抑郁癥等精神類疾病的廣泛應用，其作用機制日益成為國內外相關學者的關注熱點。現將音樂電針治療抑郁癥的作用機制進行整理歸納，以期為臨床應用音樂電針治療抑郁癥提供更加充分的理論支撐。

1 抑郁癥發病機制的概述

近年來諸多學者從多角度揭示抑郁癥潛在發病機制，但仍沒有一個較為統一的標準，抑郁癥的發病機制仍停滯在各種假說階段。如“單胺類神經遞質假說”“興奮性氨基酸假說”“細胞因子假說”“腦源性神經營養因子假說”“神經內分泌假說”“神經肽Y假說”。各類假說對抑郁癥發病的病理生理機制具體闡述詳見表1。

表1 抑郁癥發病的各種假說研究概況

續表

2 音樂電針治療抑郁癥機制的實驗研究

音樂電針治療抑郁癥機制的實驗研究主要圍繞著抑郁癥發病的單胺類神經遞質學說、興奮性氨基酸學說、細胞因子學說、腦源性神經營養因子學說、神經內分泌假說、神經肽Y假說展開。目前各項研究認為音樂電針或通過增加海馬5-HT等單胺類神經遞質含量；或是降低海馬Glu水平；或是減少海馬IL-1β、IL-6表達；或是上調TRH水平；或上調海馬BNDF水平；或上調額葉、海馬、下丘腦NPY水平，多靶點發揮抗抑郁的治療作用。音樂電針治療抑郁癥的機制研究現狀見表2。

表2 音樂電針治療抑郁癥作用機制的實驗研究情況

2.1 基于單胺類神經遞質學說的研究

經典的“單胺類神經遞質學說”認為中樞神經系統5-HT、NE、DA等突觸間神經遞質的功能和含量下降導致情緒調節的神經網絡被抑制，是抑郁癥發生的最直接機制之一。下丘腦接受5-HT能、DA能、NE能三系統共同的神經支配。5-HT可以調節人類情緒，DA與人的精神狀態有關，NE可以影響人類快樂感覺及應激性反應功能。臨床研究也發現抑郁癥患者血清中5-HT水平下降，海馬組織中的單胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）含量升高。氟西汀作為選擇性的5-HT再攝取抑制劑，在廣泛用于臨床抑郁癥治療同時，也說明中樞神經5-HT等單胺類神經遞質的缺乏是抑郁癥發病的主要原因。李毓珊[41]、唐銀杉等[42-43]發現與正常對照組相比，抑郁癥模型組大鼠海馬區5-HT、NE、DA水平明顯降低；音樂電針組大鼠海馬區5-HT、NE、DA與血清中5-HT的含量明顯升高。對比了音樂電針與氟西汀、脈沖電針的治療效果，發現音樂電針組大鼠海馬中5-HT水平提高更為顯著。實驗結果提示音樂電針可通過升高海馬組織5-HT、NE、DA水平，改善抑郁癥大鼠模型行為活動，發揮抗抑郁癥作用。

2.2 基于興奮性氨基酸學說的研究

谷氨酸作為哺乳動物中樞神經系統極為重要的興奮性神經遞質，主要由谷氨酰胺在谷氨酰胺酶脫氨生成，經神經元和神經角質細胞興奮性氨基酸轉運體（Excitatory amino acid transporters，EAAT）再攝取清除和滅活。研究表明在機體應激時可使腦中谷氨酸升高200%以上[54]。當谷氨酸濃度和作用時限超出生理范圍，則會與突觸外的NMDA受體結合，導致線粒體急性壞死引起神經元死亡，產生興奮性神經毒性[55]。“興奮性氨基酸毒性學說”認為過度應激狀態下海馬區興奮性神經遞谷氨酸的生成過多，滅活減少，對中樞神經細胞產生興奮毒性，導致抑郁癥的發生。紀倩[44-45]等研究發現抑郁癥模型大鼠海馬區EAAT1、EAAT2、角質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）mRNA表達量明顯減少，神經元細胞和神經膠質細胞排列松散、缺失；音樂電針組、脈沖電針組大鼠海馬區EAAT1、EAAT2、GFAP的mRNA表達量明顯增加，神經元細胞和神經角質細胞排列整齊、致密，且在改善海馬區GFAP表達量，促進神經角質細胞增殖方面，音樂電針優于脈沖電針。南怡安[46]的研究也發現抑郁癥模型組大鼠海馬區EAAT3表達明顯下降；音樂電針組海馬區EAAT3表達水平明顯增高。兩者的實驗結果提示音樂電針可通過上調抑郁癥模型大鼠海馬區EAAT表達水平，使神經末梢去極化釋放出的谷氨酸被及時攝取和再循環，防止神經元細胞及神經角質細胞受過量谷氨酸毒性損害，從而發揮抗抑郁作用。

2.3 基于細胞因子學說的研究

細胞因子是由免疫細胞所分泌的具有重要生物學活性的小分子蛋白質，除了介導免疫細胞互相傳遞信息，也是神經-免疫-內分泌調節網絡中的重要調節因子。不良情志應激可使IL-1β、IL-6過度激活，進而使HPA軸活躍，釋放高水平的皮質類固醇激素，與海馬內糖皮質激素受體結合，損傷海馬、藍斑，并形成惡性循環抑制，導致抑郁癥發生。Mases等[56]認為單核細胞分泌的IL-6增加，使HPA軸活動過度和5-HT代謝障礙從而導致抑郁癥狀的出現。Owen等[57]發現抑郁癥發生時外周和中樞IL-1β均增加，并認為IL-1β是抑郁癥的特異性指標。莫雨平等[47]、鄧曉豐[48]研究發現抑郁癥模型大鼠海馬區和血清中IL-1β、IL-6均明顯增高，而音樂電針可明顯降低抑郁癥模型大鼠海馬區和血清中IL-1β、IL-6的水平，并改善抑郁癥模型大鼠異常的行為學活動，研究還發現與脈沖電針相比，音樂電針組海馬和血清中IL-1β、IL-6表達水平降低更明顯，提示與脈沖電針相比，音樂電針的治療效果可能會更好。

2.4 基于腦源性神經營養因子學說研究

BDNF由腦組織合成，是神經營養因子家族的重要組成部分，通過特異性受體作用參與中樞神經系統神經元的合成、應激性神經損傷的修復，并通過影響5-HT信號轉導，增加腦組織中5-HT水平，防止5-HT神經元退化。Guilloux等[58]檢測到重度抑郁癥患者杏仁核BDNF功能降低；Lee等[59]也發現有抑郁情緒、抑郁癥復發和自殺企圖的患者血漿BDNF水平降低。有研究報道將BDNF直接輸注到抑郁小鼠的中腦區域，可拮抗小鼠的抑郁樣行為，直接證明了增加BDNF的量可以發揮抗抑郁作用[60]。“腦源性神經營養因子學說”認為情志應激抑制海馬BDNF的mRNA的表達使海馬BDNF生成減少，進而影響皮質神經元形態、功能，使5-HT水平異常，從而參與抑郁癥的發生與發展。林小姬[49]、紀倩[50]通過免疫組化、Nissle染色也觀察到抑郁癥模型大鼠海馬區別BNDF分布散在、胞體萎縮、著色淺、數量明顯減少，有的呈空泡狀改變，而音樂電針可顯著逆轉這種變化。音樂電針組大鼠海馬組織CA1區BDNF蛋白平均光密度顯著高于模型組、脈沖電針組。提示音樂電針可能通過逆轉慢性應激刺激所造成海馬組織中BDNF的下降趨勢，改善神經元的形態和功能從而發揮抗抑郁作用，且音樂電針的治療效果優于脈沖電針和西藥氟西汀。

2.5 基于神經內分泌假說研究

TRH是一種廣泛分布于下丘腦的神經肽，其重要生理功能是促垂體分泌促甲狀腺激素。當機體接受外界各種刺激，可通過皮膚、眼睛、鼻、耳等感受器官將應激信息經體感神經或感覺神經傳至大腦中樞，促使下丘腦分泌大量TRH，通過下丘腦-垂體-甲狀腺（Hypothalamus pituitary thyroid，HPT），刺激甲狀腺素分泌，致使患者對特殊刺激產生過度反應，形成和惡化慢性應激抑郁。短時間應激可使下丘腦TRH增加41%[61]；重復應激刺激可減少甲狀腺激素的分泌，但下丘腦TRH的分泌未見明顯改變[62]。這可能與下丘腦TRH由原位合成，表達受下丘腦以外的神經控制[63]，抑郁癥患者隨著病情進展多伴有情緒低落，對外界事物的淡漠等情感障礙，從而導致對外界刺激反應低下有一定的關系。臨床研究發現，人工靜脈持續注入高劑量TRH，可改善抑郁癥患者意識清醒程度、情感表達能力、主觀注意力[64]。馬瑞等[51]、莫雨平等[52]發現抑郁癥大鼠下丘腦中TRHmRNA、TRH明顯降低。而音樂電針組、脈沖電針組、氟西汀組可顯著升高下丘腦TRHmRNA、TRH表達水平。提示音樂電針及脈沖電針能夠上調下丘腦TRHmRNA、TRH表達水平，直接加快TRH合成后分泌，從而發揮抗抑郁功能，且音樂電針與藥物及脈沖電針治療作用相當。

2.6 基于神經肽Y假說研究

神經肽Y是生物體內重要神經遞質，廣泛存在于哺乳動物中樞神經系統的大腦皮質、海馬、下丘腦及腦干等處，對飲食行為、情緒、血生物節律及大腦皮層的興奮性、下丘腦-垂體間的信號聯系都有一定的調節作用。研究發現抑郁癥患者的腦脊液中NPY水平降低，自殺者腦組織中NPY的水平也降低[65]。Heilig等[66]也發現與正常人群相比，難治性抑郁癥患者NPY水平降低了30%。免疫組化發現，出生后與母親分開引起的抑郁樣行為，可使下丘腦NPY表達明顯減少，經針灸治療后NPY的表達增加。動物實驗也研究證實[53]抑郁癥模型大鼠海馬、額葉、下丘腦NPYmRNA表達水平顯著降低。脈沖電針、音樂電針、氟西汀可上調大鼠海馬、額葉、下丘腦腦NPYmRNA表達水平，且三者作用效果相當。說明電針療法不亞于經典抗抑郁藥物，值得臨床推廣應用。

3 問題與展望

綜上所述，圍繞著抑郁癥發病的諸多學說探究音樂電針治療抑郁癥作用機制發現：音樂電針對抑郁癥大鼠的抑郁樣行為有肯定性的治療作用，并能通過調節外周及中樞神經系統抑郁癥相關神經遞質變化，多靶點、多途徑發揮抗抑郁的治療作用。音樂電針與脈沖電針在治療抑郁癥的作用機制上存在諸多相似之處。二者的不同主要體現在改善抑郁癥相關神經遞質的表達量及神經元細胞形態上有差異。抑郁癥發生時，對于不同神經遞質和神經元細胞形態的變化，音樂電針或表現出與脈沖電針相似甚至更強更有利的改善作用。總體來說，音樂電針在改善抑郁癥大鼠行為學、相關神經遞質水平及神經元形態方面優于脈沖電針。由于抑郁癥本身發病的復雜性，臨床表現的多樣性，使目前音樂電針治療抑郁癥的機制研究仍存在一定的不足之處：①對于音樂電針治療抑郁癥作用機制的研究多從抑郁癥發病的某一學說入手論證，存在研究分割現象，每次只研究音樂電針對抑郁癥單一學說的影響，忽視了諸多學說存在的相關關系，這與抑郁癥復雜的發病機制不相符。②抑郁癥發病機制的研究離不開抑郁癥動物模型制備，但目前抑郁癥模型造模方法略顯單一，不符合抑郁癥多病因發病的臨床特點，更不利于音樂電針治療抑郁癥作用機制更加精準研究的開展。③目前研究多停留在音樂電針對大腦神經遞質變化的觀測，不能很好地將大腦神經元形態學變化和神經遞質的改變有機結合，互相印證。更缺乏從基因、分子水平更深層面地探討音樂電針的治療作用。

鑒于抑郁癥發病機制的復雜性，音樂電針治療抑郁癥作用機制的多樣性，在今后的研究中應當注意以下問題：①善于觀察總結抑郁癥發病的常見病因及誘因、抑郁癥病人的典型臨床表現，從中制備出更加多樣、更加符合抑郁癥多病因發病機制的動物模型。②應用現代醫學的基因組學、蛋白組學、代謝組學技術，多系統、多方位地研究音樂電針治療抑郁癥的作用機制。③在全面深刻掌握抑郁癥發病機制的基礎上，結合現代醫學的微透析技術、事件相關電位等研究方法與儀器，在動物活體自然生存狀態下檢測腦部生理生化指標的變化規律，建立多系統多方位的機制研究方案，進一步揭示音樂電針對抑郁癥的作用機制。