一種醫(yī)療器械不良事件風險分析方法體系

趙玉娟，孫欣

1. 山東省藥品不良反應監(jiān)測中心 醫(yī)療器械監(jiān)測評價科，山東 濟南 250014；2. 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院（山東省立醫(yī)院） 醫(yī)學工程部，山東 濟南 250021

引言

醫(yī)療器械不良事件（Medical Device Adverse Event，MDAE）監(jiān)測工作的核心任務是對MDAE進行風險分析，及時有效地規(guī)劃、開展風險防控工作；而科學、系統(tǒng)、規(guī)范的風險分析方法是風險防控工作的前提和必要條件。由于MDAE監(jiān)測工作起步較晚，國際上始于20世紀80年代的美國，我國始于2004年前后，目前其風險分析仍主要以基于不良事件報告的經(jīng)驗分析為主[1-2]，科學化、系統(tǒng)化、領域化、專門化的MDAE風險分析理論和方法尚未建立。關于MDAE風險分析的領域化、專門化的定義尚待系統(tǒng)性地梳理和確立。各不同渠道數(shù)據(jù)和信息的綜合利用程度不高，難以得出一個綜合性、可解釋、可利用的風險定量或半定量結果，對防控策略制定與實施尚不能起到顯著支持作用。利用數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計分析手段對MDAE數(shù)據(jù)庫進行分析[3-4]以獲得風險信息是一種正在被深入研究的思路。我國浙江、廣東等地監(jiān)管部門也正在進行此方面的研究。這一思路須依賴大量數(shù)據(jù)，對于不良事件報告數(shù)量較大的醫(yī)療器械（例如無源醫(yī)療器械）有望取得突破，但對于報告量較小的醫(yī)療器械（例如中大型有源醫(yī)療設備），存在其局限性。重慶市藥品不良反應監(jiān)測中心的文強等[5]曾提出基于軌跡交叉理論的MDAE分析方法，依據(jù)醫(yī)療器械應用環(huán)境下各個要素的運動發(fā)展軌跡進行分析，對于風險的識別具有較大參考價值，但對于風險的定量或半定量評估仍有所不足。盡管經(jīng)多年發(fā)展，MDAE調(diào)查、分析水平不斷提高，但缺乏科學、系統(tǒng)的理論方法體系支撐的弊端仍使監(jiān)管機構在面對被監(jiān)管對象時在技術層面上缺乏更強大的威信力和說服力。

本文提出一種MDAE風險分析方法體系，綜合利用MDAE監(jiān)管工作中可獲取的相關數(shù)據(jù)和信息，經(jīng)信息處理和融合，實現(xiàn)了MDAE風險的區(qū)間估計和分級估計，為MDAE風險分析工作提供了專門化、可操作的方法體系。

1 MDAE風險分析方法體系

1.1 定義

1.1.1 風險

目前，學術界對風險的內(nèi)涵尚無完全統(tǒng)一的定義，各學者對風險概念有不同的解釋[6-8]。ISO 14971-2007《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》[9]指出，風險是損害發(fā)生概率與該損害嚴重程度的結合。本研究采用此定義，故在本方法體系中風險是一個二維概念，以損失發(fā)生的可能性與損失程度的大小進行表示和度量。

1.1.2 風險具象

風險具象是指風險分析主體對風險分析客體以及風險本身進行具體、清晰、準確地定義和描述的過程，此概念在先前MDAE風險分析工作中尚未明確提出和確立。MDAE監(jiān)管技術機構根據(jù)不良事件報告分析其轄區(qū)內(nèi)在用的涉事品規(guī)、批次醫(yī)療器械的風險。此行為模式中，主體是監(jiān)管技術機構；客體是轄區(qū)內(nèi)在用的涉事品規(guī)、批次的醫(yī)療器械；不良事件報告是觸發(fā)風險分析的觸發(fā)器。風險本身清晰、準確的描述，與風險分析目的、醫(yī)療器械具體使用方式、事件調(diào)查、防控措施等諸多方面因素密切相關，需根據(jù)實際情況進行確定，最終形成風險命題。

1.1.3 風險命題

除了明確風險分析的主客體，風險具象的另一個重要任務是形成風險命題。本方法體系中，風險命題是對可能的風險的具體、清晰、明確的命題式判斷性陳述。與風險定義的二維度量相對應，風險命題也分為相應的兩個方面。風險命題以集合形式出現(xiàn)，集合中每條風險命題描述一種定量評估判斷。

1.2 總體框架

本研究提出一種MDAE風險分析的方法框架（圖1），分為三層，自上而下依次為信息源、信息處理和信息融合，體現(xiàn)了本方法體系的基本思路：從各信息源收集風險信息，經(jīng)信息處理后，使用基于證據(jù)理論的風險信息融合方法進行融合，最終得出簡潔、易理解、可解釋的風險分析定量評估結果。

圖1 MDAE風險分析總體框架

本研究根據(jù)MDAE監(jiān)管業(yè)務特點及信息來源特性對信息源層進行了拓展。MDAE數(shù)據(jù)庫是指政府監(jiān)管機構建立的MDAE報告數(shù)據(jù)庫，文獻資料是指期刊、書籍、網(wǎng)絡電子文檔等類型數(shù)據(jù)庫。制造商數(shù)據(jù)是指制造商按照要求提供的相關數(shù)據(jù)（如涉事醫(yī)療器械設計數(shù)據(jù)、可靠性試驗數(shù)據(jù)、制造信息等）；現(xiàn)場試驗數(shù)據(jù)是指調(diào)查人員根據(jù)需要對同品規(guī)、批次的醫(yī)療器械進行試驗的數(shù)據(jù)；系統(tǒng)分析信息是指運用專業(yè)知識通過對涉事醫(yī)療器械的結構、原理、應用情況等進行分析得出的相關信息。把制造商數(shù)據(jù)、現(xiàn)場試驗、系統(tǒng)分析合稱為可靠性信息源。當此三個信息源均能提供完善信息時，可用于進行設備的可靠性分析，并把分析結果作為一個合并的信息源進行最后的風險信息融合；反之，則可將其中能提供有效信息的信息源直接用于信息融合層。當可疑不良事件由涉事醫(yī)療設備的某一個單元引起時，則該設備的相似系統(tǒng)是指采用了相同單元的其他同類醫(yī)療設備。相似系統(tǒng)的風險信息也可為涉事醫(yī)療設備的風險分析提供有價值的信息。專家信息是指來自專家（團隊）經(jīng)驗和研判的信息。本方法體系的信息源層是開放的。任何有益于提高信息融合層綜合程度和可靠程度的其他信息源（例如真實世界數(shù)據(jù)等），均可列入信息源層。

1.3 關鍵方法

1.3.1 專家意見挖掘與整合

專家意見是MDAE風險分析傳統(tǒng)的重要信息來源之一。本方法體系借鑒德爾菲法[10-11]思想結合MDAE風險分析特點進行改進，采用三輪專家意見征詢和反饋的方式，前兩輪為函詢，將第三輪征詢作為會商會。專家意見征詢從MDAE調(diào)查階段的中后期即開始，首輪專家調(diào)查是發(fā)散式的，目的是充分引出和挖掘各專家的意見；從次輪征詢開始，調(diào)查逐步趨于收斂，以使專家團隊逐漸形成一致結論。對每輪專家意見進行匯總整理，隱去專家信息后，在下一輪征詢中作為反饋資料發(fā)至各專家，供其分析判斷，提出新意見。若事件調(diào)查發(fā)現(xiàn)新的重要情況，須一并反饋至專家。從次輪征詢起，增加定量評價征詢內(nèi)容。研究人員依據(jù)擬定的風險命題，邀請每位專家對風險發(fā)生的可能性及損失程度作出定量評價并闡明理由。末輪征詢后，使用D-S合成公式對各專家評價結果進行合成，最終形成綜合性的專家定量評估結果。

根據(jù)初步應用經(jīng)驗，本方法在使用時還需注意兩個影響其效率和成敗的重要因素：研究人員和專家。研究人員作為專家意見征詢的組織者和控制者，應具備相應知識水平、綜合分析能力、組織協(xié)調(diào)能力，其對德爾菲法的理解程度、對涉事醫(yī)療器械技術的熟悉程度等多方面素質(zhì)都影響著本方法的效率和成敗。專家的專業(yè)背景、權威性、積極性、興趣等應根據(jù)具體問題在專家遴選時予以具體考慮和兼顧。還應注意，經(jīng)多輪咨詢后，堅持完成至最后一輪的專家數(shù)量可能會比首輪有所減少。

1.3.2 小子樣復雜系統(tǒng)的可靠性分析

對于小子樣復雜系統(tǒng)[12]（例如中大型醫(yī)療設備），本方法體系借鑒貝葉斯法[13]和金字塔法[14]，充分利用可靠性信息源進行風險分析。調(diào)查人員向涉事醫(yī)療設備生產(chǎn)商索取設備設計、生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗等階段的可靠性測試數(shù)據(jù)，作為先驗數(shù)據(jù)。在有條件的情況下，調(diào)查人員還可進行現(xiàn)場試驗獲取數(shù)據(jù)，作為后驗數(shù)據(jù)。若條件相同，MDAE本身也可看作一次或若干次現(xiàn)場試驗以充實后驗數(shù)據(jù)。最后把先驗數(shù)據(jù)和后驗數(shù)據(jù)結合，使用貝葉斯公式或更簡潔的加權平均方式實現(xiàn)貝葉斯更新，得到更新后的可靠性數(shù)據(jù)。解析系統(tǒng)結構，拆分為相互級聯(lián)的若干單元，對各單元逐個進行可靠性評估，然后逐級折合，得到整體或局部系統(tǒng)的可靠性評估結果。折合方式如下：對于q個單元組成的串聯(lián)系統(tǒng)，折合后系統(tǒng)總體可靠度如式(1)所示。

對于l個單元組成的并聯(lián)系統(tǒng)，折合后系統(tǒng)總體可靠度如式(2)所示。

式(1)～(2)中，Ri表示各單元的可靠度。上述更新與折合的方法可聯(lián)合應用。可靠性信息源能分析出損害發(fā)生可能性方面的風險評估結果，但損害程度無法作為其評估指標。

1.3.3 基于證據(jù)理論的多源風險信息融合

在信息融合層，本方法體系基于證據(jù)理論[15-16]對來自各信息源經(jīng)處理的信息進行融合，以得出最終風險分析結果。在數(shù)學上，風險命題集合與辨識框架（記作Θ）相對應。采用D-S合成公式[17-18]進行風險信息融合：

設命題A是辨識框架Θ上的一個焦元，焦元A的基本概率分配（Basic Probability Assignment，BPA）記為m(A)，Θ的各元素分別為Ai(i=1,2,…,n)，m1(A),m2(A),…,mN(A)是Θ上A的N個BPA，則m(A)如式(3)所示。

經(jīng)事件調(diào)查和信息處理后，各信息源對各風險命題的BPA也即mi(Ai)已初步確定。本研究引入信任度（記作C）和不確定度（記作U）兩個指標用于表征各個信息源的可靠程度，C,U[0,1]且C+U=1。故在融合前，還需依據(jù)各信息源的數(shù)據(jù)豐富程度、完整性、可靠程度等因素對其信任度C進行賦值，并對各BPA值進行修正，修正后的BPA等于初始BPA與相應C的乘積。

2 實例仿真分析

2.1 實例情況

本文用一個真實案例作為算例，進一步闡釋并驗證本方法體系。2019年11月，轄區(qū)內(nèi)某市某醫(yī)院發(fā)生醫(yī)用電子直線加速器晨檢未能通過但加速器無報警提示的事件。經(jīng)調(diào)查查實，晨檢不通過是由于該加速器的靶發(fā)生損壞，造成出束劑量不足。但加速器的靶損壞后，其報警單元卻未進行提示。

檢索MDAE數(shù)據(jù)庫（2013年1月1日至2019年12月19日），共檢索到醫(yī)用直線加速器MDAE報告761份，內(nèi)容主要集中在放療副反應、放射性食管炎、放射性腸炎等，設備故障集中在光柵電機故障、射野燈故障、靶被擊變形等。涉及同型號設備的MDAE共48例，其中靶被擊變形2例，靶被擊變形且無警報提示0例。以“醫(yī)用直線加速器”為關鍵詞檢索“中國知網(wǎng)”數(shù)據(jù)庫，共檢索到文獻570篇，內(nèi)容包括醫(yī)用直線加速器的原理及設計、故障及維修案例、保養(yǎng)維護、輻射危害與防護等方面，未檢索到涉及同型號設備靶損壞故障的文獻。經(jīng)專家咨詢和會商討論，專家最終意見為分析性、建議性的非定量意見。可見，當時所掌握的信息僅來自于3個信息源：MDAE數(shù)據(jù)庫、文獻資料和專家信息。若僅按當時獲知的數(shù)據(jù)和信息來進行分析，無法完全展示本方法體系的全部內(nèi)容。故在以下分析中所使用的部分數(shù)據(jù)是經(jīng)過合理假設得到的，用于仿真模擬分析一個數(shù)據(jù)、信息較完整的案例。

2.2 風險命題

經(jīng)事件調(diào)查和風險具象后，需擬定風險命題。風險命題的擬定應根據(jù)風險評估的目的和關注點、評估準確度和精密度要求、評估難度、評估成本等多方面因素進行靈活調(diào)整和權衡。本研究提供兩種形式的風險命題作為示例。

（1）風險命題1：轄區(qū)內(nèi)同型號在用加速器出現(xiàn)靶損壞的可能性使用分級評估依次為1～5級；靶損壞所造成危害的嚴重程度使用分級評估依次是1～5級。

風險命題1前半部分實際上包含了5個命題，分別為“轄區(qū)內(nèi)同型號在用加速器出現(xiàn)靶損壞的可能性使用分級評估評定為1級”“轄區(qū)內(nèi)同型號在用加速器出現(xiàn)靶損壞的可能性使用分級評估判定為2級”……“轄區(qū)內(nèi)同型號在用加速器出現(xiàn)靶損壞的可能性使用分級評估判定為5級”。此處為了簡潔而合并表述。同理，關于嚴重程度的命題也同樣包含5個命題。

（2）風險命題2：轄區(qū)內(nèi)同型號在用加速器出現(xiàn)靶損壞且未報警的可能性使用分級評估依次為1～5級；靶損壞且未報警所造成危害的嚴重程度使用分級評估依次是1～5級。

上述兩種風險命題中，損失可能性和嚴重程度均使用了1～5級的分級形式，也可使用更為具體的分級形式，例如使1～5級分別對應可能性極低、低、中、高、極高等方式。還可使用區(qū)間評估，將區(qū)間[0, 100%]均勻分為5個區(qū) 間 ：[0, 20%)、[20%, 40%)、[40%, 60%)、[60%, 80%)、[80%, 100%]。還可以根據(jù)風險預估情況，非均勻地劃分區(qū)間以使風險的區(qū)間評估更加精細，例如需要在30%左右進行可能性細分時，可將區(qū)間非均勻地劃分為：[0, 20%)、[20%,30%)、[30%, 40%)、[40%, 60%)、[60%, 80%)、[80%, 100%]。

2.3 專家意見挖掘與整合

醫(yī)用電子直線加速器屬于復雜大系統(tǒng)，涉及技術領域較廣，遴選專家時盡可能擴大專家數(shù)量及其專業(yè)領域。本案例遴選6名來自加速器研究、制造、質(zhì)量檢測檢驗和應用等領域的專家，采用三輪調(diào)查的方式（圖2）。在完成前期事件調(diào)查后，將所獲取信息進行整理，作為首輪專家咨詢的背景資料發(fā)送給各專家。首輪征詢的任務是使專家對不良事件有詳細了解，對事件原因進行分析，對風險進行識別。研究人員根據(jù)事件調(diào)查情況和首輪專家意見，對事件原因、風險識別做出結論性判斷，并完成風險具象。次輪咨詢中，研究人員邀請各專家對各風險命題的BPA進行賦值并闡明理由。評估結果及其理由經(jīng)整理后，在末輪征詢中反饋給各專家。末輪征詢采用會議形式，便于充分討論，使專家結論更好地趨于一致。會議中，專家討論是面對面的，但在風險定量評估環(huán)節(jié)各專家為背對背獨立評定。本案例中，專家意見原本均為定性意見。為說明本方法，假設使用上述方法依風險命題1得到了6位專家的定量評估結果。以損害發(fā)生可能性的分級評估為例，把等級1～5級這5個命題的集合作為辨識框架，以每個命題作為一個焦元，把6名專家評估結果作為6個信息源，使用式(3)對每個命題合成各專家的評估結果，可分別計算出各命題融合后的BPA，損失程度評估與此同理。

圖2 專家咨詢流程

2.4 可靠性信息計算

加速器的靶單元屬于壽命型部件，其可靠性服從指數(shù)分布。靶所接受的電子轟擊時間越長，其可靠性越差。假設由制造商獲知，靶的平均無故障運行時間為5000 h，則靶的失效率如式(4)所示，靶的可靠度如式(5)所示。

靶故障警告單元是典型的成敗型單元，服從二項分布。假設由制造商獲知，靶故障警告單元失效的概率為0.0001。靶和靶故障警告單元為并聯(lián)系統(tǒng)，其總體可靠度如式(6)所示。

可見，靶故障警告單元的可靠性對于并聯(lián)系統(tǒng)總體可靠性的影響較小。將加速器靶的使用時長帶入式(6)即可計算此時并聯(lián)系統(tǒng)的總體可靠性。可靠性越高，則故障發(fā)生可能性就越低，風險越小。

由于靶的價值較高，現(xiàn)場試驗幾乎不可能。假設能夠?qū)崿F(xiàn)現(xiàn)場試驗，則可根據(jù)試驗次數(shù)進行加權平均，將現(xiàn)場試驗數(shù)據(jù)與制造商數(shù)據(jù)相融合，得出新的平均無故障運行時間，再依(4)～(6)式進行計算。

2.5 多源風險信息融合

以風險命題1作為分析對象，首先評估損害發(fā)生可能性（表1），使用2.3小節(jié)方法得出對應于風險命題1的專家定量評價結果。依據(jù)MDAE數(shù)據(jù)庫信息，結合同型號加速器的保有量信息，對靶損壞的可能性進行評估并對各級別的BPA進行賦值。此處認為靶損壞可能性為2級的證據(jù)比較充足，因此為2級賦值0.70，其他級別根據(jù)調(diào)查情況進行賦值。由于未檢索到同型號設備有靶損壞方面文獻，故認為文獻資料信息源為靶損壞可能性1級提供的證據(jù)較為充分，賦值最高，其余等級酌情賦值。可靠性信息源依據(jù)2.4小節(jié)的計算結果進行賦值。此處還假設能夠搜集到相似系統(tǒng)的信息，對來自相似系統(tǒng)的風險信息也進行了賦值。對各信息源的C值進行賦值，并修正各BPA值。采用式(3)進行各信息源的風險信息融合，得到的結果如表2所示。由表2可知，融合結果的不確定度低于任何單一信息源的不確定度，說明多源風險信息融合降低了最終結果的不確定度，使之更加可信。

表1 各信息源獲取的風險發(fā)生可能性的評估結果

表2 可能性評估重新分配BPA及其融合結果

依據(jù)MDAE數(shù)據(jù)庫報告中關于損害嚴重程度的描述，對MDAE數(shù)據(jù)庫這一信息源的評估結果進行賦值和確認。可靠性信息將不再使用，但可將系統(tǒng)分析作為信息源之一，通過系統(tǒng)分析對靶損壞所造成負面后果的嚴重程度進行評估。由于未檢索到同型號設備靶損壞的相關文獻，故不將文獻資料作為信息源之一。專家定量評估結果同樣采用前文方法得出。綜上，可得到各個信息源關于嚴重程度的評估結果（表3），經(jīng)BPA修正和信息融合后的評估結果如表4所示。

表3 各個信息源獲取的嚴重程度的評估結果

表4 嚴重程度評估重新分配BPA及其融合結果

綜合表2和表4，可得到本案例對應于風險命題1的評估結果：轄區(qū)內(nèi)同型號在用加速器出現(xiàn)靶損壞的可能性評定為2級（BPA=0.98077，U=0.01897）；靶損壞所造成的損害程度評定為3級（BPA=0.98732，U=0.01213）。

3 討論與總結

本文提出一種系統(tǒng)性、綜合化的MDAE風險分析方法體系，充分利用MDAE監(jiān)管工作中可獲取的數(shù)據(jù)、信息，經(jīng)分析處理和融合，實現(xiàn)了MDAE風險的定量估計，為MDAE風險分析工作提供可遵循、可操作的方法體系。

本方法體系與其他研究團隊正在研究其他分析方法具有兼容性。例如目前正在研究的以統(tǒng)計學和數(shù)據(jù)挖掘為基礎的風險分析方法，以MDAE數(shù)據(jù)庫為研究對象實施統(tǒng)計分析和挖掘，其分析結果則可使用本方法作為MDAE數(shù)據(jù)庫信息源與其他信息源進行融合，實現(xiàn)更可靠的風險評估。本研究實質(zhì)上提供了一種MDAE風險分析的系統(tǒng)性框架體系，三層框架中任何一層的任一節(jié)點的研究進展都將促進本方法體系的整體進化。這也是本研究的主要貢獻和核心優(yōu)勢特色之一。

在本方法體系中，風險命題的擬定是靈活且具技巧性的。除2.2節(jié)的例子，如果研究人員關注靶損壞對病人預后造成的不良后果，則在損失嚴重程度評估時可以將病人治療后生存期的縮短進行區(qū)間估計，以反映靶損害可能對療效產(chǎn)生的不利影響；如果關注經(jīng)濟損失，則可將經(jīng)濟損失進行區(qū)間估計等。也可對多個形式的風險命題同時進行平行分析以獲得更豐富的風險評估結果。

本方法體系并不要求所有信息源必須嚴格完備或完全可靠。在實際工作中，可能會缺少某個或某幾個信息源信息，這時使用已掌握的信息也可利用本方法進行風險分析與合成。通過對各個信息源的信任度C進行度量和賦值，本方法體系可將信息完善程度各不相同的信息源進行區(qū)分并加以綜合利用，以提高最終結果的可靠程度。這體現(xiàn)了本方法體系較強的實用性、魯棒性和容錯性。

本研究的意義不僅在于為MDAE風險分析提供了系統(tǒng)性方法參考，還對在用醫(yī)療器械的風險分析也提供了可借鑒范式，這也是后續(xù)研究的重點方向之一。后續(xù)研究還將不斷擴展本方法的醫(yī)療器械應用范圍，在應用實踐中改進、完善；根據(jù)不同醫(yī)療器械風險特點和MDAE監(jiān)測工作要求，將本方法體系進一步規(guī)范化、流程化，建立相應風險評價規(guī)范，以便更好地應用于MDAE監(jiān)測工作實際業(yè)務中。