碳離子治療技術的臨床應用進展

李京，宋英鵬，宋新宇，戴谷宇，李治斌，劉亞昕，王光宇，李光俊，柏森

四川大學華西醫院 放療科，四川 成都 610041

引言

在放射治療的過程中，高能射線的能量將沉積在腫瘤體積范圍內以限制周圍正常組織的輻射損傷。光子放療目前已廣泛應用于臨床治療，其治療后生存率、復發率和局部控制率也被大量臨床試驗所驗證。與光子治療相比，碳離子治療可以提供更優的劑量分布、更短的治療周期，和更高的生物學效應[1]，因此能在高效治療腫瘤的同時更好地保護周圍正常組織。基于以上優點，碳離子治療隨著醫用加速器設備和計算機輔助技術的進步，受到了越來越廣泛的關注。

1 碳離子治療的發展歷史和現狀

1946年，美國物理學家Robert R. Wilson (1914—2000)首次提出將帶電粒子束應用于醫學和生物學方面的設想，并以高能質子（～200 MeV）為例闡述了其醫學應用的物理基礎[2]。隨后，同步回旋加速器出現，可將質子甚至更重的離子加速到幾百MeV/u，為實現離子束在醫學中的應用提供了硬件基礎。洛倫茲伯克利國家實驗室（Lawrence Berkeley National Laboratory，LBNL）在1954年完成了世界首例人體質子治療[3]，隨后不同種類的離子被嘗試用于放射治療。1973年商用CT面世，實現了放療中的三維成像，極大提高了粒子放射治療的照射精度。

1977年第一例人體碳離子治療在LBNL完成[3]，LBNL共對2000多名患者實施了粒子治療，有力地推動了粒子治療技術的發展和臨床應用，但由于經濟困難和設備老化，LBNL于1992年終止了所有放射治療項目，隨后重離子治療研究的前沿中心由美國轉移至日本。日本國立放射科學研究所在千葉縣建造了世界上第一個醫用重離子同步加速器，并在1994年開始投入使用[4]。德國重離子研究中心在1997年開展碳離子放射治療，其臨床研究于2009年轉入德國海德堡離子束治療中心（Heidelberg Ion beam Therapy center，HIT），在2012年啟用第一個具有掃描束傳輸系統的碳離子治療裝置[5]。我國首臺碳離子治療裝置于2014年落戶上海市質子重離子醫院[6]。2019年10月，中國首臺自主知識產權的重離子治療系統在武威正式投入臨床使用，其碳離子加速器裝置使用雙離子源回旋注入器和同步環的組合，機器平均有效供束率高達96.72%。

重離子治療系統主要包括以下部分：離子注入器系統、同步加速器系統、束流傳輸系統、治療系統以及相關輔助系統。如圖1所示，離子注入器系統使用直線或回旋加速器對離子源產生的碳離子進行預加速，同步加速器系統產生碳離子束并將其加速到治療所需能量，束流傳輸系統將束流進行傳輸或切換至不同治療室，治療系統包括機架和治療床，輔助系統包括治療計劃、圖像引導和放療實施控制系統等。

圖1 德國海德堡大學碳離子治療系統[7]

國際粒子治療協作組（Particle Therapy Co-Operative Group，PTCOG）的官方數據顯示[8]，截至2021年4月，全球投入運營的碳離子治療中心共有12 家（表1），同時有6家在建，多家正處于規劃階段，絕大部分在建和擬建裝置位于亞洲。截至2019年底，全球范圍內約有三萬余名患者接受了碳離子治療。

表1 全球碳離子治療裝置統計

2 碳離子治療的物理和生物學優勢

2.1 碳離子治療的物理學優勢

帶電粒子損失能量的主要原因是庫侖力與物質中核外電子的相互作用。如圖2所示，碳離子在物質中的能量沉積曲線和質子相似，在入射前端隨著穿透的深度增加而緩慢增加，在接近射程末端時會急劇上升形成一個尖峰（即布拉格峰），隨后能量沉積急劇下降到接近為零。布拉格峰的寬度由射程岐離的大小決定，射程岐離的大小與原子序數的平方成反比，所以碳離子的布拉格峰寬度遠小于質子，其半高全寬值僅有幾毫米[9]。照射半影由側向散射決定，多重庫倫散射引起的角偏轉隨入射離子質量的增加而減小。碳離子較質子更重，因此與人體組織發生相互作用時的側向散射更弱，從而可以獲得更小的照射半影和更大的側向劑量跌落梯度，碳離子的這種劑量沉積特性可以更好地保護靶區周圍的正常組織[10]。但是碳離子在與人體組織相互作用后會發生核碎裂生成離子碎片，在布拉格峰后形成劑量拖尾，并增加靶區后正常組織的受照劑量。

圖2 不同射線在水中的能量沉積曲線[11]

2.2 碳離子治療的生物學優勢

放射損傷生物學效應主要源于射線對DNA的損傷，分為直接損傷和間接損傷兩大類。入射粒子及其次級粒子與DNA分子直接相互作用引起的損傷稱為直接損傷；射線與細胞內其他原子或者分子（主要是水分子）相互作用產生自由基羥基（OH-），羥基隨后與DNA發生相互作用引起的損傷稱為間接損傷。輻射引起的DNA損傷有多種類型，包括堿基損傷、單鏈斷裂、雙鏈斷裂和DNA-DNA交聯，其中大部分損傷會被細胞修復，雙鏈斷裂被認為是導致DNA死亡或者變異的主要原因，主要由直接損傷導致。傳能線密度（Linear Energy Transfer，LET）表征的是束流沿著前進軌跡，每單位路徑長度上能量沉積平均值的大小，常用單位為keV/μm，其值越大，能量沉積密度越大，對組織造成的損傷中直接損傷占比越高，對細胞的殺傷能力越強。LET值由離子的種類和能量共同決定。通常將LET值大于10 keV/μm的射線稱為高LET射線，碳離子在治療能量全能量段都屬于高LET射線，屬于致密電離，其LET值會隨行進深度發生改變[3]，由于電離密度在布拉格峰處迅速增加，其生物損傷和相對生物學效應（Relative Biological Effectiveness，RBE）會相應地增加[12]。在布拉格峰附近，碳離子束的 RBE平均值約為3。RBE值隨LET值的增加而增加，但在達到最大值100 keV/μm后隨LET值升高反而會減小[13]，即因局部能量沉積太高，導致劑量浪費。射線的RBE值依賴于眾多因素，包括射線LET值、照射總劑量、劑量分次數、劑量率以及損傷評價指針。此外，碳離子治療具有更低的氧增強比，對輻射抗性的缺氧腫瘤殺傷力更強[14]。

3 碳離子治療的臨床技術挑戰及研究進展

放療的重點是將準確的劑量精確投射至腫瘤靶區，在保證腫瘤控制率的前提下盡量減少危及器官的受照量。碳離子的物理和生物學優勢在放療方面的實現高度依賴于相關放療技術，主要包括治療計劃設計、束流展寬技術、圖像引導技術以及運動管理技術。

3.1 治療計劃設計

與光子束不同，碳離子有確定并可控的治療深度，但是穿透路徑上的組織狀態（如密度、解剖學變化等）會嚴重影響穿透深度，從而影響靶區的劑量分布，因此擺位不確定度和射程不確定度的影響在碳離子治療中不容忽視。擺位不確定度帶來的影響可采用計劃靶區邊界及魯棒計劃的方式來改善，多射野設置是魯棒計劃最簡單的形式。采用多個射束入射角度是為了降低不確定度的影響，減少入射方向上形成的正常組織的高劑量區，并提高靶區劑量的適形度和均勻性。此外，碳離子的相對生物效應受離子能量影響，隨著穿透深度的增加，變化較大，因此等效生物劑量計算時必須考慮射程不確定度，并采用精度較高的蒙特卡洛算法。采用雙能CT可以提高CT值到相對阻止本領轉換的計算精度[15-16]，也有研究嘗試直接采用離子束衰減數據重建的CT（例如質子CT）使相對阻止本領計算更加精準[17-18]，從而改善射程不確定性。

三維適形計劃通常采用被動散射法，這可以簡化計劃設計，縮短治療時間；調強治療計劃多采用筆形束掃描方式，可以極大地提高靶區劑量適形性，更好地保護正常組織。淺表部位放射治療通常采用射程移位器來實現。碳離子治療可以實現更高的單次照射劑量，同時得益于其較高的RBE值，治療分次數顯著低于光子和質子治療。

3.2 束流展寬技術

目前常用的束流橫向展寬方法有被動散射法和主動掃描法，在深度方向則使用射程移位器掃描[19-20]或者通過加速器主動降能技術實現射程的調整[21]，形成縱向展寬的布拉格峰，即拓展布拉格峰。如圖3a所示，被動散射法通過散射體將碳離子束橫向展寬，通過多葉準直器或定制的擋塊將其適形為腫瘤形狀。被動散射技術中束流的利用效率較低，僅有10%～30%，同時產生較多次級中子，導致正常組織受照劑量增加[22]。主動掃描法又被稱為筆形束掃描（Pencil Beam Scanning，PBS），采用一對正交的二極磁鐵偏轉碳離子束，實現束流在橫向的展寬。如圖3b所示，通過改變束流能量對靶區進行逐層掃描，無需束流修正裝置就能完全適形腫瘤[23]。PBS的優勢是束流利用效率非常高，幾乎沒有二次輻射；其缺點是對射程的精度要求極高，極小的射程不確定度就會帶來較大的劑量偏差[24]。

圖3 束流橫向拓展技術[25]

3.3 圖像引導技術

離子可將能量沉積在指定深度的特性，使碳離子治療的劑量分布能很好地適形治療靶區，但在治療時對擺位不確定性和射程不確定性等帶來的誤差極為敏感，因此對圖像引導的需求遠高于光子束治療。早期采用正交 X 射線圖像進行擺位驗證[26-27]，目前廣泛采用治療室內的X射線CT（In-room CT）和裝在機臂或治療床上的容積影像（Onboard CBCT）兩種圖像引導方式[28-29]均存在不足之處。Inroom CT 的成像位置與治療位置的等中心點不同，病人在轉運過程中會產生擺位不確定性；On-board CBCT成像質量差于螺旋CT，這一劣勢在質子重離子治療中更為突出，尤其是應用于自適應放療的時候。利用粒子束本身成像的設想在20世紀60年代就被提出，這樣可以大幅度降低CT值到相對阻止本領轉換過程中產生的不確定性，但是穿透式成像比臨床治療所需要的能量要更高，提高了設備的建造成本，也成為該項技術發展受限的重要原因。治療實施前的射程驗證采用螺旋CT完成，治療過程中的射程驗證方法主要有正電子發射成像法[21]和瞬發伽馬成像法[24]。碳離子治療過程中會產生可發射正電子的15O、11C（半衰期分別約為2 min和20 min），利用正負電子湮滅產生的光子對可以重建出湮滅位置和密度，從而完成束流的射程驗證[30]。瞬發伽馬成像利用探測到的激發態原子核退激發放出的伽馬射線來重建伽馬光子發出的位置，從而進行射程驗證。

3.4 運動管理技術

在治療過程中，人體的解剖結構會隨器官運動而發生變化，主要運動包括呼吸運動和心臟搏動。解剖結構變化會改變組織密度分布，進而改變靶區和危及器官的相對位置，在筆形束掃描情況下，可產生靶區邊緣劑量分布模糊效應、interplay效應、碳離子束流射程改變等，從而造成與計劃差別較大的劑量分布，如靶區欠劑量、危及器官劑量增加等。通過結合外擴靶區邊界、屏氣、門控等方式可降低運動的影響，利用重復掃描、追蹤的方式可抵消運動對點掃描治療的影響。臨床上采用4D優化方式、門控狀態下的重復掃描、呼吸時相控制下的重復掃描、門控及時相控制下的重復掃描等方法來降低運動的影響。此外，采用多個照射野也可降低 interplay 效應[31]。

4 總結

碳離子的治療技術、治療計劃和治療質量正在經歷革命性的進步，HIT開發的旋轉機架系統使照射角度的選擇更靈活，HIMAC開發的超導旋轉機架則使機架尺寸和重量都顯著減小[32]。PBS技術的發展提高了束流傳輸速度，在此基礎上結合門控技術，實現了對運動目標的照射。此外，各機構不斷修正治療計劃系統中的RBE模型，改進圖像引導技術來降低擺位和射程不確定性的影響。這些臨床和生物物理學方面的發展將大大提高離子束治療的性能，從而提高離子束治療在醫療保健系統中的可用性。然而，重離子治療設備造價昂貴，各方面技術仍需通過大量臨床驗證來改進。目前，更多先進的重離子治療設施正在或計劃投入建設，重離子治療的效率和準確性有望得到進一步的提高，并將造福越來越多的患者。