經顱磁刺激定位技術的研究進展

堯利書，孫聰，葛康，蔡勝安

1. 武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司，湖北 武漢 430000；2. 武漢資聯虹康科技股份有限公司，湖北 武漢 430000

引言

經顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）技術是一種利用時變的脈沖磁場作用于中樞神經系統（主要是大腦），在腦內誘導產生感應電流，改變皮質神經元膜電位，從而引起一系列生理生化反應的神經調控技術。自1985年Barker等首次報道利用TMS刺激初級運動皮質（M1區）引出了運動誘發電位（Motor Evoked Potential，MEP）[1]，至今已有三十多年。因其無痛、無損、 操作簡便、安全有效等特點，逐漸被臨床所接受。重復性經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）被廣泛應用于各種神經精神疾病的治療。

TMS主要產生作用的磁場是由TMS刺激線圈發出，迄今已報道的TMS刺激線圈有幾十種，但臨床常用的有兩種：圓形線圈和8字形線圈[2]。圓形線圈刺激面大，易引出MEP，也適用于外周神經刺激；8字形線圈是在一個平面上將兩個圓形線圈邊靠邊放置，兩個小圓線圈產生的磁場在中間產生疊加，聚焦性好，刺激面積小，刺激深度比較淺，一般用于定位要求比較嚴格的科研和功能區制圖，也可以用于治療，但刺激強度比較小[3]。

TMS刺激線圈是產生磁場的裝置，對皮質的刺激強度與刺激線圈同皮質之間的距離呈反比，即皮質能感受到的磁場強度隨刺激線圈的遠離呈指數式衰減。刺激線圈相對于頭部的角度也會嚴重影響皮質接收到的磁場強度[4]。在很多研究報道中，偽刺激對照均采用旋轉刺激線圈90°進行設置，如Jansen等[5]在研究高頻rTMS對酒精使用障礙者和健康對照者情緒處理、再評價和渴求的影響中，刺激右側前額葉背外側區（Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC），使用相同的參數進行偽刺激，但rTMS線圈相對于顱骨傾斜90°。Khedr等[6]研究rTMS對帕金森病被試吞咽困難的治療作用，其中偽刺激組使用相同的參數進行假rTMS，但使線圈邊緣與頭部保持垂直，而其余部分在矢狀面上旋轉90°遠離頭皮，以再現刺激的噪音。Kakuda等[7]在研究卒中后上肢偏癱的被試中，偽刺激組使線圈與頭皮呈90°。所以，在工作時，刺激線圈需與頭皮相貼并與大腦皮質保持合適的角度，才能有效在大腦皮質內誘導出感應電流產生生物學效應。

一個rTMS治療方案應包括刺激頻率、刺激時間、刺激間歇、脈沖總數和治療部位，其中刺激頻率、刺激時間、刺激間歇、脈沖總數都可以通過數字量化來進行規范和標準化，而刺激部位依照目前臨床常用的定位方法，具有一定的主觀性且難以實現精準的靶點定位和精準的二次重復定位；另外，患者在20 min左右的治療過程中往往會因咳嗽、噴嚏、疲勞等外在因素出現頭部移動導致靶點脫位。而許多研究表明，刺激線圈偏移靶點5 mm以上，就可能無法起到有效的治療作用[8-9]，因此靶點脫位將會大大降低rTMS對患者治療的有效性。因為這些因素的存在，國內部分學者的研究中因沒有配備可以實現精準定位的導航或機器人，在向SCI收錄雜志投遞TMS研究論文時被雜志社拒稿。另外，靶點定位不準，也難以讓TMS技術在臨床上規范化，嚴重限制該項技術的發展。常見刺激線圈的磁場分布圖如圖1所示。

TMS定位技術隨著科技的發展，一直在不斷地優化，本文對每一種TMS定位方法做詳細分析。

1 腦功能區定位

功能區定位適用于對功能明確、易于檢測到靶區刺激效果的皮質進行定位，如刺激M1區，在上下肢、面部很容易看到靶肌的抽動或者在靶肌上記錄到相應的MEP，還有在視覺皮質刺激出現光幻覺，刺激Broca區出現語言停頓等。這種方法容易個體化，簡單易行，只要對腦功能分區有大致了解就可實施，但對刺激效應不明顯的腦區，如對主要負責情緒、記憶功能的前額葉就不適用，因為情緒無法通過單次刺激做出明顯改變。

1985年，Barker等[10]手持刺激線圈，在沒有定位輔助工具的情況下進行了TMS（圖2），確定原始運動皮質（M1區）手控制區為靶點的定位方法可能就是腦功能區定位法。這種定位方法Amassian等[11]和Pascual-Leone等[12]均在TMS研究中應用過。

圖2 Barker在演示TMS

除了有些腦區不適用的缺點外，由于此法需要手持刺激線圈或用固定支架固定刺激線圈，無法準確感知每次刺激線圈與頭皮的貼合度和角度，因此也無法實現后續治療與前一次治療的精準重復，也無法解決治療中靶點偏移的問題。

2 解剖學定位

大腦的結構是所有一切腦科學的基礎，歷年來研究的人也很多。在TMS 研究中利用參照國際腦電10-20系統的解剖學定位法，根據大腦的常模確定大概的解剖結構及位置，此法依賴操作者對大腦解剖知識的熟練掌握，是一種非個體化的定位方法。F3和F4分別對應左右DLPFC（圖3）。

圖3 國際腦電10-20系統和TMS定位帽

Lin等[13]在研究慢性rTMS對戒毒男性住院被試睡眠質量和情緒狀態的影響中，確定刺激靶點左側DLPFC就是參照國際EEG 10-20系統中的F3。

該法簡單易學易用，國內各大經顱磁刺激儀的生產廠商，也多研發并注冊了依照國際腦電10-20系統的TMS定位帽，方便經濟，深受臨床初學者的喜愛。但該方法也受操作者對解剖知識的了解度和定位帽佩戴正確與否的影響，而且個體的頭部大小存在10%～20%的差異。Herwig等[14]通過影像學研究發現，依照腦電10-20系統定位的方法有20 mm的定位誤差，由此可見依照國際腦電10-20系統原理設計的TMS定位帽在指導TMS定位時肯定存在一定誤差。

與第一種定位方法一樣，需要手持刺激線圈或用固定支架固定刺激線圈，無法準確感知每次刺激線圈與頭皮的貼合度和角度，所以無法實現后續治療與前一次治療的精準重復，也無法解決治療中靶點偏移的問題。

3 腦功能區及解剖學定位相結合

DLPFC是精神科治療許多疾病的常選刺激部位，1996年，Pascual-Leone等[12]在TMS研究中應用了“5 cm法則”，通過M1區向前移動5 cm來確定DLPFC。臨床上多用腦功能區定位法確定M1區手控制皮質，然后通過向前平移5 cm來定位DLPFC（圖4）。由于每個人頭顱大小不同，沒有考慮每個人解剖和功能變異的因素，精準度不高，是一種非個體化定位方法。

圖4 5 cm法則

4 隨動支架

為了解決TMS治療過程中易脫靶的難題，有設備商在已有固定支架的基礎上研發出隨動支架。隨動支架同固定支架一樣，通過三軸一體化的機械臂，可實現180°全方位定位（圖5），另外在支架底座進行了滑軌設計，當刺激線圈固定在頭部后，被刺激者的頭、頭枕、刺激線圈、支架相對保持固定，一旦頭部發生左右偏移，頭枕、刺激線圈、支架可隨頭部移動，確保頭動過程中，頭、刺激線圈、支架始終聯動，實現跟隨不脫靶。

圖5 武漢依瑞德研發的隨動支架

隨動支架可以小幅度解決沿患者頭部縱軸為軸心的左右旋轉，為臨床治療提供了一定的便利。但患者頭部移動是多軸向的，隨動支架因其設計目的和原理的限制，不能實現患者頭部多軸向的隨動，不太符合患者的實際應用場景，而且由于磁場和頭部的接觸部位是球面的，當刺激線圈相對于刺激靶點產生移動時，磁場在頭部體表的誤差映射在大腦皮質會放大，這樣就更無法保證治療過程中有效的磁刺激，由于敏感性不夠，該法只能解決治療過程中粗略的靶點跟隨（圖6）。

圖6 刺激線圈誘發的感應磁場圖

而且隨動支架只考慮了跟隨的問題，首次靶點定位方法還需依靠前面提到的腦功能區或解剖學定位，無法從根本上滿足精準定位的需求，二次治療時需要操作者手動將刺激線圈放置到靶點，因此也無法保證二次重復定位的準確性，因此隨動支架并不能滿足TMS精準定位的需求。

5 導航TMS

上述所有定位方法都無法保證每次的刺激部位是準確的和精準重復的，因為大腦皮質被頭皮、顱骨覆蓋，整個皮質刺激過程是一種“盲態”。

為了解決“盲態”問題，早期就誕生了一種“可視化”的大腦皮質定位裝置，這種裝置初期用于外科手術，后來被引入TMS領域，這種技術被稱為導航經顱磁刺激（navigated Transcranial Magnetic Stimulation，nTMS）。該裝置可以導入個體的MRI數據，重建3D頭模，再采用紅外光學攝像頭和導光追蹤裝置，通過人工操作將現實腦和3D頭模進行匹配，將現實腦的空間位置轉換到“可視化”的3D頭模軟件上，這樣就實現了TMS首次精準定位的需求，并且對刺激線圈與頭皮的距離和角度有了嚴格控制，定位準確性得以大幅提升。光學導航裝置軟件中可視刺激線圈與皮質的空間位置如圖7所示。

圖7 光學導航裝置軟件中可視刺激線圈與皮質的空間位置

Lioumis等[15]通過nTMS對語言相關的腦區進行繪制，為研究提供了精準的定位，認為nTMS是一種減少TMS定位誤差的方法。Frey等[16]認為，利用nTMS對運動皮質腦腫瘤患者進行精準定位，可擴大手術適應證和切除范圍，使更多的患者接受手術，并可使腦腫瘤患者的神經預后更好、生存率更高 。Tarapore等[17]通過對比直接皮質刺激、nTMS、腦磁圖定位三種方法對M1區腫瘤患者的精準性，結果發現nTMS與直接皮質刺激、腦磁圖的結果有很好的相關性，認為nTMS是一種很好的術前定位方法。Dell’Osso等[18]認為，低頻刺激右側DLPFC的nTMS治療雙相抑郁癥可獲得較好的療效。

但這種方法全程需要手持刺激線圈，而且每次使用都需佩戴導光追蹤裝置和重新標定，過程繁瑣耗時。如果想實現精準治療，在整個rTMS實施過程中（平均約15～30 min），需操作者手持刺激線圈一動不動地站在被刺激者旁邊固定刺激線圈，如果受試者頭部移動，需暫停治療，重新手動調整定位，保持刺激靶點的參數與前面一致。由于這種定位方法耗時、費力、低效而且操作繁瑣，不適用于臨床治療，但受到科研工作者的支持，因為至少可以實現首次精準TMS和二次精準重復。

6 機器人TMS

由于用手握住線圈進行長達30 min的治療是一項耗盡體力的任務，因此通常在定位后，利用剛性夾持器或機械臂將TMS線圈保持不動[19]。這樣，線圈在刺激期間可穩定地保持其位置。然而，若患者頭部發生移動，刺激點會相應發生改變。最簡單、最常用的方法是要求患者在保持與線圈接觸的同時盡可能保持頭部不動。另一種解決方案是使用頭枕框架，患者將下巴放入模具中，并將前額壓在框架上[19-20]，目的是維持頭部穩定[21]，這種硬性頭部固定，可以將頭部運動降到最低[22]。然而，這些方式并不是TMS定位的完美解決方案，因為這會導致被刺激者嚴重的不適，接受度不高。

改進手持線圈的方式，使用機器人輔助TMS線圈定位的方法對于TMS的臨床應用具有重要意義[23]。機器人輔助TMS系統結合了神經導航技術和自動化技術的優勢，可以實現精準高效的刺激[24-25]。

隨著人工智能技術的發展，智能機械臂（或稱機器人）逐漸被引入TMS定位領域，機器人直接將磁刺激線圈自動推送到患者的頭部靶點[26]，并讓刺激線圈與顱骨保持相切的狀態[27]。

通過指令控制，機械臂會快速、精細地執行命令，可提供精準、智能的TMS定位，這種技術被稱為機器人TMS[28]，可實現機器人TMS的代表性技術路線有兩種：

第一種機器人：是在上述可實現nTMS的光學導航產品基礎上，增加智能機械臂，用機械臂代替人工握持刺激線圈，讓刺激線圈能在治療過程中出現靶點偏移時實時智能跟隨，確保治療中不脫靶。但這種基于紅外光學引導的技術路線，由于首次定位的靶點仍需人工尋找確定，對操作者解剖專業知識要求極高；另外重建的3D頭模與現實腦的匹配也需要繁瑣的操作流程，大大降低了工作效率，使其在臨床中的使用嚴重受限。首次定位需人工確定靶點的紅外光學導航機器人如圖8所示。

圖8 首次定位需人工確定靶點的紅外光學導航機器人

第二種機器人：武漢依瑞德公司聯合武漢資聯虹康公司研發的基于機器視覺識別技術的阿米TMS機器人定位系統（圖9），充分整合個體的頭面部信息、大腦頭皮外形、被試個體化的MRI數據等三方面的定量信息，并結合刺激靶點與刺激線圈表面中心鎖定的距離和角度，除了可實現“可視化”、智能跟隨刺激，該系統還可實現智能確定靶點，無需操作者手動探索確定靶點，降低了操作者對解剖知識的要求和探索靶點時的操作誤差；還可以通過點云掃描技術智能地將現實腦與重建的3D頭模之間進行快速準確的匹配，而紅外光學導航和第一種機器人都需要人工匹配，容易造成操作誤差。該款機器人的智能化程度、工作效率和便捷性較第一種機器人有明顯提高，為精準化、智能化TMS的實現提供了可行性，為科研成果的可信度和科學性提供了保障，為臨床應用實現機器人TMS創造了硬性條件。

圖9 基于機器視覺識別技術的阿米TMS機器人定位系統應用場景圖

王賀等[29]認為機器人經顱磁刺激可以解決手持線圈方法存在的精確性和復雜性問題，并提出了一種用于TMS機器人導航路徑規劃與避障的算法，為后續實現TMS輔助機器人系統的自動控制奠定了基礎。Zorn等[30]將頭部運動補償與力控制相結合，認為機器人可以保證TMS過程中的鎖定靶點的準確性和治療的安全性。Ginhoux等[31]在刺激運動皮質實施檢測時，分別利用機器人系統自動定位與光學導航系統手動定位，從舒適性、疲勞感、壓力水平以及產品易用性等方面評估兩種定位方法中刺激的準確性、可重復性以及系統操作員和被刺激者的感受，結果發現機器人定位系統可以明顯提升定位精度和可重復性，而且操作員更省心，被刺激者感受更好。

Richter等[32]對比了不同場景下（兩種定位方法：① 線圈支架；② 機器人中的三種場景：a.保持頭部不動；b.使用頭枕；c.讓頭部自由可動）靶點皮質感應電場的情況，結果發現使用固定頭部的方法使得靶點皮質的感應電場出現顯著偏差（30 min rTMS后1a和1b靶點皮質感應電場分別降低了32.0%和19.7%），而機器人定位方法的運動補償（跟隨）可以有效抵消這種偏差（2a、2b和2c分布僅降低4.9%、1.4%和2.0%）。Goetz等[33]通過21例受試者共79次重復經顱磁刺激發現，機器人可以保證TMS刺激線圈距離誤差控制在1.34 mm，角度誤差在3.48°，認為機器人可以在rTMS中長時間保持刺激線圈精準、穩定地定位。

機器人TMS技術明顯提高了TMS的定位精度，確保了刺激線圈定位的可重復性，通過自動操控技術大大解放了操作師的雙手，提高了工作效率，也為TMS技術的科學研究提供了更科學、更客觀的手段。

7 展望

TMS定位技術的發展為TMS技術的臨床應用帶來了便利，提高了工作效率，使得TMS技術的應用更加規范化和科學化。但目前這些定位均只是在解剖學層面上實現精準，而大腦皮質出現損傷后會出現各種功能代償和失代償，神經網絡功能也會發生變化，除了解剖學定位精準外，未來能否聯合功能性腦檢測技術，在功能層面實現更加精準化、個體化的TMS，是值得思考的方向。

此外，隨著人工智能技術發展，數據網絡化、大數據的利用，TMS技術的應用也將朝著個性化、智慧化方向發展。