芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的作用機制研究進展*

王樹臣 齊 芳 陳會君

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

慢性心力衰竭簡稱慢性心衰，是指持續存在的心力衰竭狀態，臨床多見疲倦、乏力等運動耐量下降癥狀以及各種水液潴留等，是大多數心血管疾病的最終歸宿和主要死亡原因［1］。近年來，我國老年人口比重上升，醫療生活環境的改善使得各種心血管病患者的生存期延長，導致慢性心衰的發病率和死亡率逐年升高［2］。中醫藥治療慢性心衰具備個體化辨證、多靶點治療、療效確切和副作用小等顯著優勢，受到了醫學界越來越多的關注。芪藶強心膠囊是被多項循證醫學研究證實治療心衰有效的專利方藥，具有溫通陽氣、通經活絡、利水消腫等功效，對辨證屬陽虛血瘀水停的心力衰竭有良好的療效和安全性。現代研究證明，芪藶強心膠囊除了具備強心苷、消除水腫、擴張血管的功效，還可以調節神經內分泌系統，延緩心室重構，保護血管內皮功能，從而延緩慢性心衰的疾病進展［3］。全面總結芪藶強心膠囊治療慢性心衰的作用機制具有重要的臨床意義。

1 芪藶強心膠囊的組方用藥

在中醫絡病學說的指導下，多位中醫專家創新研制出了中藥復方芪藶強心膠囊。方內黃芪甘溫，可溫補人體陽氣，強心利水消腫，制附子辛甘溫煦，溫陽強心利水，以上二者為本方君藥，益氣溫陽、強心利水以治病本。人參與君藥黃芪補氣升陽；丹參活血化瘀通絡；葶藶子瀉肺平喘，利水消腫。以上3藥共為臣藥，氣血水同治分消。佐藥香加皮協同葶藶子利水消腫，澤瀉淡滲利水，利小便而消腫，紅花聯合丹參活血化瘀，玉竹養陰潤燥，可防利水傷陰，氣虛易滯，佐以陳皮理氣行滯、補氣，防止壅扼氣機，此5味俱為佐藥。桂枝味辛散，可溫經散寒、疏通經絡，同時作為引經藥引方內諸藥入絡，為本方使藥［4］。諸藥相合，協同互補，共奏益氣溫陽、利水消腫、活血通絡之功，利水不傷正，補氣不滯氣。全方補虛泄實、標本兼治，可有效緩解慢性心衰患者心悸乏力、喘促水腫等癥狀，療效顯著［5］。

2 芪藶強心膠囊治療慢性心衰的作用機制

2.1 強心作用

心力衰竭時心臟結構、功能異常，此時心臟的射血或充盈能力受損。芪藶強心膠囊強心作用上與地高辛相當，可增加心肌射血，保證組織器官的血液供應，明顯緩解由慢性心衰引發的心慌氣短、疲勞無力等癥狀，減少住院率，且無容易中毒的不良反應。徐湛翔等［6］研究發現在48例慢性心衰患者中，重組人腦利鈉肽靜脈治療或者未使用該藥的患者均給予芪藶強心膠囊，觀察兩組患者的心功能指標，結果顯示兩組患者每搏輸出量（SV）、左室射血分數（LVEF）與用藥前相比更高，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、左室舒張末期容積（LVEDV）相比用藥前降低，結果提示芪藶強心膠囊有強心作用，可增強心肌收縮力，改善心衰患者的心功能。年國俠等［7］通過臨床隨機對照試驗發現芪藶強心膠囊與地高辛聯用可使地高辛的血藥濃度上升，并且其安全性相比地高辛更好，表明該藥具有類似強心苷類藥物的功效，可增加心搏出量和心排血量，且安全可靠。

2.2 利尿作用

水液潴留是心力衰竭最常見的病理表現之一。當心力衰竭時，心臟射血能力下降導致全身循環血量下降，血管加壓素（AVP）分泌相應增加，通過結合腎臟V2受體（V2R）來調控水通道蛋白2（AQP2），誘導腎臟重吸收水分增加。此外，降鈣素和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）等也是調控AQP2的重要因素［8］。常麗萍等［9］建立心衰大鼠模型后發現，與模型組相比，芪藶強心組大鼠的血漿AVP含量與腎臟組織V2R、AQP2 mRNA和蛋白表達水平均有不同程度地下調，表明芪藶強心膠囊可通過抑制AVP分泌和下調V2R、AQP2 mRNA和蛋白表達來利尿，維持機體水液平衡。Cui等［10］結扎大鼠左冠狀動脈前降支，致使大鼠心肌梗死后誘發心衰，實驗結果也表明AQP2是調節心衰水代謝的關鍵性蛋白，在尿濃度調節和維持水電解質穩態方面發揮著重要作用。與治療前相比，治療4周后芪藶強心膠囊組大鼠尿量明顯增加，心功能指標顯著改善，大鼠腎髓質內AQP2、AQP2在絲氨酸256磷酸化（pS256-AQP2）、V2R和血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）的蛋白表達下調，此外，大鼠血漿AVP和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平均降低，提示芪藶強心膠囊發揮利尿作用主要是通過逆轉AQP2的轉運和豐度增加，利尿機制除了降低AVP和V2R誘導的AQP2上調的AVP途徑，抑制AngⅡ和AT1R受體誘導的AQP2上調的AngⅡ途徑也是利尿的關鍵途徑。因此，更深層次探索芪藶強心膠囊的利尿機制可為治療心衰提供新路徑。

2.3 抑制神經內分泌的過度激活

慢性心衰時，心輸出量與機體各個組織器官的血流量和工作狀態不相適應，機體的血流動力學穩態就會失去平衡，此時機體的神經內分泌調控通過各種信號通路途徑會發生變化。機體的神經內分泌機制主要包括：交感神經興奮性增強、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活以及心鈉肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）、醛固酮（ALd）等體液調節因子的改變［11］。有研究表明治療擴張型心肌病合并慢性心衰時輔用芪藶強心膠囊可提高臨床療效，進一步抑制交感神經系統（SNS）、RAAS的激活，降低血清去甲腎上腺素（NE）、AngⅡ和ALD的水平，延緩心室重構和疾病進展［12］。文瀟［13］納入125例老年缺血性心肌病心力衰竭患者進行隨機對照試驗，對照組常規治療加用沙庫巴曲纈沙坦鈉，觀察組在對照組基礎上聯用芪藶強心膠囊，結果顯示觀察組的總有效率、心功能指標以及ET-1、AngⅡ、ALd、血管緊張素轉換酶（ACE）等神經內分泌因子的改善程度均優于對照組，提示芪藶強心膠囊可調節部分神經體液因子，抑制神經內分泌系統活性的增強，改善心衰患者的心功能和疾病預后。

2.4 抑制心室重構

心室重構是心血管事件鏈的重要一環，在慢性心衰的發生演變過程中起著重要作用，改善和逆轉心室重構可顯著改善慢性心衰患者的臨床癥狀和生活質量，延長其生存期，是治療慢性心衰的重要舉措。心室重構的特征主要包括：1）心肌纖維化、心肌細胞外基質膠原蛋白沉積；2）心肌細胞病理性壞死凋亡增多；3）心肌損傷或缺血等引起的免疫反應產生多種炎癥細胞因子，參與心力衰竭的生理病理變化；4）心衰心室重構伴隨而來的還有代謝重構和血管重構，代謝重構包括能量底物利用和線粒體功能的改變［14-15］。

2.4.1 抑制心肌纖維化 心力衰竭時，金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）合成變少，基質金屬蛋白酶（MMPs）被激活，降解細胞外基質蛋白，造成大批膠原蛋白在細胞外基質沉積，室壁彈性下降，心臟結構功能障礙，疾病逐漸進展為慢性心衰［16］。甄宇治等［17］將116例冠心病心力衰竭患者隨機分為對照組和觀察組各58例，對照組口服托伐普坦片，觀察組在對照組基礎上服用芪藶強心膠囊，治療8周后兩組患者的MMP-2、MMP-9及 MMP-13水平均顯著降低，TIMP-1、TIMP-2則顯著升高，且觀察組生化指標改善均優于對照組。提示芪藶強心膠囊可加強心衰患者MMPs和TIMPs的表達，改善細胞外基質代謝紊亂，抑制心肌纖維化和心室重構，提高心功能。另有研究表明miR-133a過表達可改善細胞外基質紊亂和心肌肥厚，可能調節重要的促纖維化因子轉化生長因子β1（TGF-β1）的轉錄和翻譯，參與調控心肌纖維化［18］。紀曉迪等［19］在探討芪藶強心膠囊對心肌梗死大鼠心肌組織纖維化的有效性和機制研究中，發現與心肌梗死模型組大鼠相比，治療4周后芪藶強心組的miR-133a表達水平明顯提高，TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA表達水平明顯降低，心肌膠原容積分數（CVF）和膠原沉積也顯著下降，心肌組織形態更為規整。結果表明芪藶強心膠囊可能通過調節miR-133a/TGF-β 1/Smad2、3信號通路基因表達來降低CVF和心臟膠原蛋白含量，緩解心梗后心肌纖維化，延緩心室重塑。

2.4.2 抑制心肌細胞凋亡 心肌細胞凋亡是促使心衰由代償性心肌肥厚向慢性心衰轉化的重要因素，不僅會降低心臟的舒縮功能，還會加重心室重構的進程。芪藶強心膠囊可調節心肌細胞凋亡、增殖和線粒體功能，最終改善心臟重構和心臟功能。Li等［20］探究了芪藶強心膠囊緩解AngⅡ誘導的心臟微血管內皮細胞（CMECs）凋亡的機制，研究表明自噬可加劇AngⅡ誘導的CMECs凋亡，芪藶強心膠囊可明顯抑制CMECs自噬體合成與凋亡，其機制可能是芪藶強心膠囊介導的ErbB2磷酸化活性增強恢復了AngⅡ受損的AKTFoxO3a軸活性，進而下調自噬來保護高濃度AngⅡ條件下的CMECs。心力衰竭時，心肌缺血損傷會出現氧化應激和心肌細胞毒性，導致線粒體損傷，誘發心肌細胞凋亡。因此，抑制氧化應激誘導的線粒體依賴性心肌細胞凋亡對于延緩心室重構意義重大。Zhao等［21］在體內實驗中采用結扎左冠狀動脈前降支方法建立急性心肌梗死后心衰大鼠模型，用芪藶強心膠囊治療4周，結果表明芪藶強心膠囊可明顯降低氧化應激誘導的心肌細胞的凋亡，明顯改善梗死邊緣區凋亡相關蛋白的表達，包括提高Bcl-2表達，抑制Bax、細胞色素c和凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）等的表達，并能提高磷酸化Akt（p-Akt）/Akt和磷酸化GSK3β（p-GSK3β）/GSK3β的比值，提示芪藶強心膠囊通過PI3K/Akt/GSK3β途徑抑制急性心梗后心衰大鼠心肌細胞凋亡。此外，在體外實驗中，也證實了芪藶強心膠囊可通過PI3K/Akt/GSK3β途徑抑制H2O2誘導的H9c2心肌細胞線粒體依賴性凋亡，改善線粒體凋亡情況。

2.4.3 改善心肌能量代謝 心力衰竭心肌能量代謝底物和途徑發生改變，最終會進展為能量失代償，加劇心室重構和心衰進展。能量代謝調節可增強代謝靈活性，調節脂肪酸（FA）、葡萄糖和酮體等底物利用，提高心肌能量利用效率，保護心肌細胞。芪藶強心膠囊可多成分、多靶點區域性調控心衰的能量代謝，增強代謝靈活性，減少心肌缺氧損傷和脂毒性損傷。Cheng等［22］對心梗后心力衰竭大鼠給予芪藶強心膠囊灌胃，結果顯示芪藶強心膠囊恢復了變薄的左室前壁和后壁，增強了梗死心肌邊緣區葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4），抑制了邊緣區和遠端區葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1），僅上調了邊緣區磷酸化丙酮酸脫氫酶（PDH）、丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）、乳酸脫氫酶A（LDHA）含量，同時僅增強了遠端心肌脂肪酸轉位酶（CD36）和肉堿棕櫚酰轉移酶-1（CPT-1）的蛋白表達。研究表明芪藶強心膠囊可根據具體的局部微環境，多靶點、多組分進行區域性代謝調節，保護心肌組織，改善心室功能和心室重塑，即一方面可以依賴性上調GLUT4促使部分邊緣區葡萄糖轉運，提高能量利用效率，另一方面可能通過增加PDH、PDK4和LDHA促使邊緣區向無氧糖酵解轉變，減少缺氧損傷。同時芪藶強心膠囊還上調了遠端區CD36和CPT-1蛋白表達加強了遠端區心肌細胞FA氧化，最大限度提高了能量合成。

2.4.4 抑制炎性因子 心力衰竭的生理病理學變化多樣，其中機體炎癥信號級聯反應的激活與其密切相關。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥細胞因子在心臟功能障礙和不良心臟重塑方面起著重要的作用。心肌損傷后，炎性因子會上調激活機體修復反應，炎癥反應過度持續存在可加劇心肌細胞凋亡，促進心肌纖維化，導致心肌功能障礙和進行性重塑［23-24］。研究顯示，芪藶強心膠囊可抑制炎癥細胞因子，減輕炎癥反應，延緩心室重塑的進展。馬偉利等［25］在對108例高齡慢性心力衰竭患者的研究中發現，加用芪藶強心膠囊患者的血清NT-proBNP、LVEDD、LVESD、TNF-α、IL-6、CRP水平均顯著降低，LVEF、E/A值顯著升高，并且改善顯著優于對照組（P＜0.05）。提示芪藶強心膠囊可以抑制炎性因子，減輕心肌炎癥反應，抑制心臟重塑，延緩慢性心衰的疾病進展。

2.4.5 保護血管內皮 心臟內皮細胞不僅參與血管的生成、代謝，還可調節心肌纖維化、心肌肥厚和心肌細胞的凋亡、自噬。內皮細胞功能障礙可加劇心室重構，嚴重影響心功能。心衰時內皮細胞功能障礙引起一氧化氮（NO）下降，血清內皮素（ET）增加，導致心肌細胞肥大及心臟血管彈性降低，加劇心肌缺血和心室重構［26-27］。張智敏等［28］研究了芪藶強心膠囊對PCI術后患者心肌損傷及血管內皮功能的影響，發現芪藶強心膠囊可能通過升高血漿NO、降低ET-1來保護微血管內皮功能，減輕心肌損傷，提高心功能。心衰狀態下低氧、RAAS和NO等血管生成信號等促使血管通透性增加，內皮細胞激活、遷移和增殖，促進血管新生。血管內皮生長因子（VEGF）和缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）在誘導血管新生過程中發揮著重要作用［29-30］。王士凱等［31］通過結扎冠狀動脈的方法建立心梗后心力衰竭大鼠模型，將大鼠隨機分為假手術組、模型組和中藥組。中藥組采用芪藶強心膠囊水溶液灌胃，模型組、假手術組灌胃相同容量的蒸餾水。灌胃6周后，中藥組大鼠的HIF-1、VEGF血清濃度和mRNA表達量較模型組更高，心功能指標也更好。研究表明芪藶強心膠囊可以提高VEGF和HIF-1的血清濃度，作用機制可能與HIF-1-VEGF血管新生途徑的激活相關，從而促進血管新生，減輕心肌缺血缺氧損傷，延緩心室重構。

3 討論與展望

芪藶強心膠囊的作用機制較為復雜，主要包括強心作用、利尿作用、抑制神經內分泌的過度激活、多途徑延緩心室重構等，可多組分、多靶點、多通路發揮作用。近年來國內外動物實驗和隨機對照試驗發現了芪藶強心膠囊更多的作用靶點和通路，例如抑制AngⅡ和AT1R受體誘導的AQP2上調的AngⅡ利尿新途徑、調節miR-133a/TGF-β1/Smad2、3信號通路基因表達緩解心肌纖維化、下調CMECs自噬體合成與凋亡來保護高濃度AngⅡ條件下的CMECs、在體內外通過PI3K/Akt/GSK3β途徑降低氧化應激誘導的心肌細胞凋亡、根據局部微環境多靶點進行區域性代謝調節等。新的靶點、新的通路的發現將為心血管疾病的防治以及新藥研發提供新思路。

然而，芪藶強心膠囊的作用機制尚需進一步探索，基礎和臨床研究也有進步的空間。例如AQP2蛋白的上調因素、神經內分泌的機制研究、抑制心室重構的作用靶點和分子作用機制等有待進一步挖掘。研究芪藶強心膠囊作用靶點、通路的動物實驗較少，隨機對照試驗仍然存在樣本量小、設計不規范等問題。未來隨著與芪藶強心膠囊相關的臨床研究、動物實驗、回顧性研究的深入，芪藶強心膠囊治療慢性心衰的作用機制將更加明朗，新靶點、新信號通路和新的疾病機制的發現將為中醫藥治療慢性心衰甚至其他疾病提供堅實的理論基礎和臨床指導。