二甲雙胍治療呼吸系統疾病的研究進展

李淼，吳桂甫（梧州市工人醫院，廣西 梧州 543000）

全球每年都會新增大量的慢性呼吸系統疾病患者，世界衛生組織（WHO）將慢性呼吸系統疾病與心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病與代謝性疾病共同列為全球四大慢性非傳染性疾病。在我國，慢性呼吸系統疾病是我國居民主要死因之一，其病死率僅次于心腦血管疾病和癌癥[1]。二甲雙胍作為臨床上治療2 型糖尿病的一線藥物，主要通過抑制體內線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ，并活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），達到降低血糖的目的[2]。近年來，隨著對二甲雙胍研究的深入，其越來越多的降糖外作用被揭示，二甲雙胍在腫瘤、心血管系統、神經精神系統、呼吸系統等疾病中的治療作用也成為近年來的熱門研究領域。本文就二甲雙胍在呼吸系統疾病中的治療作用及其研究進展進行綜述，為呼吸系統疾病的診治提供新的治療方向。

1 二甲雙胍對呼吸系統疾病的治療作用

1.1 二甲雙胍對肺腫瘤的治療作用

研究顯示二甲雙胍具有間接（依賴胰島素）和直接（不依賴胰島素）抗腫瘤作用[3]。二甲雙胍的間接抗腫瘤作用是通過增加胰島素敏感性和降低循環胰島素水平來減弱高胰島素血癥對肺癌生長的刺激作用[4]。相比之下，二甲雙胍的直接作用是由AMPK 的激活引起的。AMPK 是一種高度保守的真核蛋白激酶，在細胞能量穩態方面起著至關重要的作用。AMPK 信號的失調是癌癥尤其是肺癌最常見的機制，AMPK 失活可以激活機體上皮細胞-間充質轉化（EMT）誘導肺癌轉移[5]。二甲雙胍通過破壞線粒體電子傳遞鏈（ETC）復合物Ⅰ間接激活AMPK，導致ATP 合成減少，細胞AMP/ATP 比率增加而抑制腫瘤細胞的生長和轉移[6-7]。除AMPK 途徑外，二甲雙胍還能夠通過獨立的信號通路抑制雷帕霉素靶蛋白復合體1（mTORC1）靶點，從而發揮抗腫瘤作用[8]。二甲雙胍通過破壞ETC Ⅰ干擾細胞能量代謝，誘導AMPK 活化并間接抑制mTORC1 以抑制腫瘤細胞中的蛋白質合成和增殖，減少肺癌細胞的局部侵襲性和轉移[9]。Chuang 等[10]在一項回顧性隊列研究中發現，在無法手術的糖尿病合并非小細胞肺癌患者中使用二甲雙胍可帶來生存獲益，表明二甲雙胍具有潛在的抗腫瘤作用。Zhang 等[11]在體外細胞實驗中發現二甲雙胍與培美曲塞聯合使用比單獨使用二甲雙胍或培美曲塞更能誘導腫瘤細胞凋亡，這些結果表明，二甲雙胍和培美曲塞的組合通過誘導細胞凋亡或阻斷細胞周期對非小細胞肺癌的治療具有協同作用。

放射療法是一種通過電離輻射的生物學效應破壞腫瘤的方法，但輻射對正常肺實質的損傷仍然是胸部相關放療的劑量限制因素。Wink 等[12]發現，在同步放化療期間使用二甲雙胍可提高糖尿病和局部晚期非小細胞肺癌患者的無進展生存期。Hansel 等[13]使用放射誘導的肺損傷小鼠模型，發現二甲雙胍能有效地限制放療誘導的正常肺細胞衰老和衰老相關的分泌表型（SASP）表達水平，從而有效地限制了血管功能障礙，即與輻射后早期循環免疫和腫瘤細胞外滲增加相關的血管通透性增加（急性效應），實驗結果表明二甲雙胍對正常肺組織具有輻射防護作用，可能使放療使用更高的輻射劑量，增加腫瘤控制的可能性和存活率。Wang 等[14]通過大鼠模型，發現二甲雙胍可顯著降低大鼠放療期間Ⅰ型膠原蛋白水平和轉化生長因子β（TGF-β）表達，并抑制磷酸化信號轉導分子2（p-Smad2）和磷酸化信號轉導分子3（p-Smad3）表達，減輕輻射誘導的肺纖維化，表明二甲雙胍可作為肺癌治療中的輻射防護劑。王曄等[15]探討了二甲雙胍對大鼠放射性肺纖維化的防治效果及機制，發現二甲雙胍可顯著減輕由于射線造成的影像學和組織學的纖維化表現以及肺密度，并以劑量依賴的方式抑制非小細胞肺癌A549 和H460 細胞的活性。

1.2 二甲雙胍對慢性阻塞性肺疾病的治療作用

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續氣流受限和異常炎癥反應為特征的常見慢性呼吸系統疾病[16]。Wang 等[17]通過一項巢式病例對照研究，發現二甲雙胍的使用能明顯降低COPD 急性加重的風險，降低患者全因死亡率。Tao 等[18]通過建立COPD 大鼠模型并予二甲雙胍進行干預，發現二甲雙胍能上調COPD 模型大鼠核因子E2 相關因子2（Nrf2）、血紅素加氧酶1（HO-1）、多藥耐藥相關蛋白1（MRP1）和組蛋白脫乙酰基酶2（HDAC2）的表達，改善模型大鼠肺功能，減少其肺部病理損傷，降低炎癥和氧化應激水平以及由香煙煙霧提取物誘導的糖皮質激素抵抗。

Saito 等[19]通過建立COPD 小鼠模型及體外細胞實驗，發現暴露于香煙煙霧提取物的COPD 模型小鼠肺內核纖層蛋白B1（Lamin B1）及DEPTOR（含有mTOR 相互作用蛋白的DEP 結構域）蛋白水平降低，同時雷帕霉素激酶（mTOR）激活并伴隨著線粒體質量和細胞衰老的增加，而二甲雙胍可通過增加 DEPTOR 表達來防止香煙煙霧提取物誘導的人支氣管上皮細胞（HBEC）衰老和線粒體積累，減緩COPD 發病過程中細胞衰老的進展。

1.3 二甲雙胍對肺纖維化的治療作用

特發性肺纖維化（IPF）是一種進行性和不可逆的間質性肺病，其特征是肺成纖維細胞的增殖和分化以及細胞外基質的積累，導致肺組織結構破壞、功能受損。該病預后極差，目前臨床主要采用激素、免疫抑制劑或肺移植手術等方式治療，但均存在一定的臨床風險，并不能達到理想的治療效果[20]，研究表明大多患者確診后中位生存時間僅2～3年[21]。Cheng 等[22]通過二氧化硅誘導的肺纖維化小鼠模型，發現二甲雙胍給藥質量濃度為300 mg·kg－1時，可顯著降低二氧化硅灌注小鼠早期和晚期纖維化階段的肺部炎癥和纖維化。此外，二甲雙胍還可逆轉二氧化硅誘導的細胞毒性、氧化應激和上皮細胞中的上皮間充質轉化過程，抑制巨噬細胞（THP-1）的炎癥反應，并減輕TGF-β1 通過 AMPK 依賴性途徑刺激人胚肺成纖維細胞（MRC-5）中的成纖維細胞活化。

Wang 等[23]采用博來霉素誘導的肺纖維化大鼠模型及Annexin V-FITC/PI 細胞凋亡實驗發現二甲雙胍可通過抑制轉谷氨酰胺酶2 和TGF-β1通路減輕肺纖維化的進展。郝偉等[24]在體外細胞實驗中發現二甲雙胍（10、100 μmol·L－1）可顯著抑制TGF-β1誘導的大鼠肺泡上皮Ⅱ型細胞的增殖及間質轉分化而改善肺纖維化。Xiao 等[25]通過博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型，發現二甲雙胍的抗纖維化作用與吡非尼酮無明顯差異，可顯著抑制博來霉素誘導的小鼠肺纖維化。Tang 等[26]通過體外細胞實驗發現，二甲雙胍以濃度依賴的方式顯著降低線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ活性并上調p-AMPK/AMPK 的表達并通過調節 AMPK/mTOR通路來阻止6-磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）相關的有氧糖酵解增強MRC-5中的膠原蛋白合成。

1.4 二甲雙胍對肺動脈高壓（PAH）的治療作用

PAH 是由多種因素引起的肺血管功能及結構性異常，導致肺血管阻力增加，引起肺動脈壓力升高的臨床綜合征，嚴重者可導致右心衰竭甚至死亡。尚文麗等[27]通過給野百合堿（MCT）誘導的PAH 大鼠模型腹腔注射二甲雙胍，發現二甲雙胍可通過激活AMPK 調控Skp2/P27 信號通路，降低右心室收縮壓及右心室肥大指數，減輕肺血管管壁增厚，降低S 期蛋白相關激酶2（Skp2）表達及AMPK 的磷酸化，增高P27 蛋白水平，抑制PAH 大鼠模型中肺動脈平滑肌細胞的增殖及肺血管重塑的發生。

Dean 等[28]通過予PAH 大鼠口服二甲雙胍（100 mg·kg－1），發現二甲雙胍治療可降低PAH大鼠右心室收縮壓、逆轉右心室肥大和減少肺血管重構。此外，二甲雙胍還可增加大鼠肺AMP激活的蛋白激酶信號傳導，降低肺和循環中的芳香化酶（雌激素代謝酶）水平，抑制及逆轉PAH 的發展。Rana 等[29]通過予持續性肺動脈高壓（PPHN）新生羔羊注射二甲雙胍處理，發現二甲雙胍可增加PPHN 新生羔羊肺動脈內皮細胞（PAEC）中線粒體復合蛋白數量和血管密度，減緩及逆轉PPHN 的進展。

1.5 二甲雙胍對急性肺損傷（ALI）的治療作用

ALI 是臨床上重癥患者常見的并發癥，是導致臨床死亡的重要原因之一。Zhang 等[30]通過給脂多糖（LPS）誘導的ALI 大鼠模型注射二甲雙胍，發現二甲雙胍可以減少炎性細胞因子和支氣管肺泡灌洗液（BALF）蛋白表達的釋放，改善模型大鼠肺干/濕比，并顯著改善ALI 期間LPS 誘導的肺部破壞。此外，二甲雙胍抑制LPS 誘導的中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，降低髓過氧化物酶（MPO）活性，并促進肺組織中AMPK-a1 的表達以減輕ALI 期間的毛細血管損傷。

Wu 等[31]采用百草枯暴露法建立大鼠ALI模型和急性Ⅱ型肺泡上皮細胞（RLE-6TN）損傷模型，并用二甲雙胍進行干預，發現其可激活AMPK/核因子κB（NF-κB）途徑，下調炎性介質如白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），并上調超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）氧化指數，有效減輕百草枯中毒引起的ALI。王貴佐等[32]通過給ALI 大鼠模型腹腔注射二甲雙胍（250 mg·kg－1），發現二甲雙胍通過上調SOD1 的表達，可有效抑制LPS 誘發的肺泡過氧化損傷及肺組織炎性浸潤，減輕ALI 期間的毛細血管損傷。

1.6 二甲雙胍在哮喘中的治療作用

哮喘是一種以氣道高反應性和氣道重塑為特征的慢性炎癥性氣道疾病。有隊列研究顯示糖尿病患者哮喘發病率顯著高于非糖尿病患者，且胰島素可促進氣道平滑肌收縮并增強氣道高反應性，進一步增加哮喘發生的風險[33]，而二甲雙胍的使用能降低與哮喘相關就診和住院的風險[34]。馬文嫻等[35]采用卵白蛋白（OVA）致敏并激發制備慢性哮喘小鼠模型并給予二甲雙胍進行干預，發現二甲雙胍可抑制哮喘小鼠氣道壁炎癥細胞浸潤、杯狀細胞增生、上皮下膠原沉積等病理改變，增加氣道上皮下新生血管數目和面積。

Sun 等[36]通過體外細胞實驗首次證實二甲雙胍可通過抑制NF-κB 信號傳導，抑制由LPS 誘導的TNF-α、IL-6、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的分泌，改善 LPS 誘導的支氣管上皮細胞損傷而緩解哮喘癥狀。Guo 等[37]通過高脂飲食（HFD）和OVA 致敏，建立了肥胖哮喘小鼠模型并予二甲雙胍干預，發現二甲雙胍能顯著增加肥胖哮喘小鼠調節性T 細胞（Treg）水平及Treg 相關轉錄因子Foxp3和STAT5 的百分比，降低炎癥細胞因子IL-4 和TNF-α水平，減輕了肥胖哮喘小鼠的氣道炎癥。

1.7 二甲雙胍對支氣管肺發育不良（BPD）的治療作用

BPD 是引起持續性呼吸窘迫的慢性肺部疾病，以X 線下實質性條紋變化和過度膨脹為其特征，其特點是早產兒肺泡和血管發育受阻。Xiang 等[38]通過高氧導致新生小鼠肺發育受損模型，發現皮下注射二甲雙胍（100 mg·kg－1）可增強高氧暴露新生小鼠中CD31 及血管內皮細胞中 Ki-67 和Gli1 的表達，改善人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的增殖，促進高氧致新生小鼠肺發育受損中肺血管發育。而接下來的小鼠實驗進一步證實二甲雙胍可通過調節機體巨噬細胞極化，以改善BPD 的肺血管發育[39]。

Chen 等[40]通過給BPD 的大鼠模型皮下注射100 mg·kg－1二甲雙胍，發現實驗大鼠病死率、肺泡間隔厚度、肺部炎癥和纖維化均減少，證明二甲雙胍可通過減少肺部炎癥和纖維化以及影響血管形成來改善BPD。

1.8 二甲雙胍對肺結核（TB）的治療作用

有研究表明，糖尿病患者患TB 的風險比非糖尿病患者高出2～3 倍，且二甲雙胍的使用能明顯降低糖尿病患者TB 的患病率[41]。Degner等[42]通過一項回顧性隊列研究發現，糖尿病會增加TB 治療不良結果的風險，在TB 治療期間，二甲雙胍的使用與TB 患者病死率降低之間存在顯著相關性，這表明二甲雙胍在TB 治療中存在輔助性的潛在作用。

在一項回顧性研究中發現二甲雙胍能抑制分枝桿菌的細胞內生長，在空洞性肺結核合并糖尿病的患者中，二甲雙胍治療可提高患者痰培養轉陰率及降低病死率[43]。李青等[44]通過一項橫斷面研究發現，二甲雙胍對于抗結核治療和結核病灶的愈合有輔助作用，有利于血糖的控制，促進結核空洞的閉合。楊萬福等[45]發現二甲雙胍能明顯提高肺結核患者痰菌轉陰率，減少肺空洞形成、耐藥菌產生及肺結核復發。Rodriguez-Carlos等[46]通過體外細胞實驗發現二甲雙胍能上調β-防御素-2、β-防御素-3 和β-防御素-4 的水平，減少巨噬細胞和肺上皮細胞的非結核分枝桿菌負荷，通過調節先天性免疫分子水平促進機體對分枝桿菌的殺傷作用。

2 小結

目前，二甲雙胍仍主要作為治療2 型糖尿病的一線藥物，其藥品說明書并未更新適應證。但隨著二甲雙胍藥理作用研究的不斷深入，其越來越多的降糖外作用被不斷發掘。二甲雙胍主要通過調節AMPK 信號通路，發揮抗氧化、抗炎、免疫系統調節、調節細胞增殖凋亡等作用，對呼吸系統疾病產生治療作用。

在呼吸系統疾病的診療過程中，臨床醫師一直在尋找療效更佳不良反應更小的藥物，雖然二甲雙胍對呼吸系統疾病的治療作用仍處在研究階段，還未應用于臨床，但隨著其臨床藥理的不斷深入研究，相信二甲雙胍可為臨床呼吸系統疾病的治療提供新的策略。