新型降血糖藥物鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

張玉梅 丁峰 李雪竹

摘 要 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制劑是一類新型降血糖藥物，能直接促進腎臟對葡萄糖的排泄。SGLT2抑制劑除具有降血糖作用外，還有一些有益的降血糖外效應。這些降血糖外效應已受到人們的重視，并得到臨床應用。本文概要介紹SGLT2抑制劑的作用機制、臨床益處和不良反應等，以便同人更好地認識、掌握和應用此類藥物。

關鍵詞 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑 心血管疾病 慢性腎臟病

中圖分類號：R977.15 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）03-0012-09

A new type of hypoglycemic drugs： sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

ZHANG Yumei， DING Feng， LI Xuezhu（Division of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitors are a new type of hypoglycemic drugs and can directly promote the excretion of glucose by the kidney. They can not only improve the blood glucose level， but also show improvement of cardiovascular and renal outcomes in recent clinical trials. This review briefly summarizes the mechanisms， clinical trial evidence and adverse effects related to the use of SGLT2 inhibitors in clinic practice.

KEy wORDS sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors； cardiovascular disease； chronic kidney disease

正常生理狀態下，腎小球每日濾過約160 ～ 180 g的葡萄糖，這些葡萄糖隨后會在近端小管被幾乎完全重吸收回血液循環。重吸收由腎臟中的兩類葡萄糖轉運體協同完成[1]：一類是位于腎小管上皮細胞管腔膜的鈉-葡萄糖共轉運蛋白（sodium-glucose cotransporters， SGLTs），包括SGLT1和SGLT2；另一類是位于腎小管上皮細胞基側膜的葡萄糖轉運蛋白（glucose transporters， GLUTs），包括GLUT1和GLUT2。腎小球濾過的葡萄糖量與血糖水平呈正相關性。當血糖水平高于約10 mmol/L（正常腎糖閾）時，由于超過了SGLTs的葡萄糖轉運能力，葡萄糖就會出現在尿液中，且血糖水平高于腎糖閾越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。原尿中葡萄糖的重吸收過程主要通過SGLT2完成[2]。位于近端小管S1/2段的SGLT2是一種低親和力、高轉運能力的葡萄糖轉運體，其以鈉-葡萄糖1∶1偶聯形式轉運原尿中80% ～ 90%的葡萄糖；位于近端小管S3段的SGLT1則是一種高親和力、低轉運能力的葡萄糖轉運體，其以鈉-葡萄糖1∶2偶聯形式轉運原尿中余下10% ～ 20%的葡萄糖[3]。SGLT2抑制劑通過抑制原尿中葡萄糖的重吸收來降低血糖水平，是一類新型口服降血糖藥物。本文概要介紹SGLT2抑制劑的作用機制、臨床益處和不良反應等。

SGLT2抑制劑能通過與葡萄糖競爭性地結合SGLT2，從而有效地抑制近端小管S1/2段的SGLT2活性，抑制近端小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖自尿中排出，最終降低血糖水平[4]。SGLT2抑制劑治療可增加60 ～ 80 g/d的葡萄糖從尿中排出，即減少約1/3的葡萄糖再吸收[5]。然而，當原尿中的葡萄糖負荷降至80 g/d以下時，SGLT1對葡萄糖的再吸收會有一定程度的代償性增加。SGLT2抑制劑治療的降血糖作用隨患者腎功能減退而降低，直至無顯著降血糖作用[6]。除降血糖作用外，SGLT2抑制劑治療還具有降壓、減輕體質量和降低尿酸水平等額外益處，可能與腎臟管球反饋、腎臟局部血流動力學改善和某些代謝效應有關。目前，已在國內獲準上市的SGLT2抑制劑共有3種，分別是達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。

傳統的降血糖藥物治療會將葡萄糖留在人體內，而SGLT2抑制劑治療則能通過腎臟將葡萄糖直接排出體外，且只有當血糖水平超過腎糖閾時，SGLT2抑制劑才會發揮降血糖作用[7]，故無致低血糖風險，安全性高。SGLT2抑制劑還能通過促進組織處理葡萄糖而降低組織的胰島素抵抗，通過保護胰島β細胞免受葡萄糖的損害而維持β細胞的胰島素分泌能力[8]。

SGLT2抑制劑適用于成人2型糖尿病患者治療，單用或合用其他類別的降血糖藥物均可。SGLT2抑制劑單藥治療可使2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平較基線下降1.11個百分點，且基線糖化血紅蛋白水平越高的患者的降幅越大[9-14]。SGLT2抑制劑合用胰島素治療時，可約減少胰島素用藥劑量2.29 ～ 7.42 U/d[15]。SGLT2抑制劑合用胰島素/磺酰脲類藥物治療時的低血糖癥發生率增高，故此時應下調胰島素/磺酰脲類藥物的用藥劑量。但SGLT2抑制劑合用其他類別降血糖藥物（如二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑、噻唑烷二酮類藥物）治療時，患者的低血糖癥發生率不會顯著增高[16]。《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[17]推薦：對于合并心血管疾病或存在高心血管風險的2型糖尿病患者，不論其糖化血紅蛋白水平是否達標，只要沒有禁忌證，都應在二甲雙胍治療的基礎上加用胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1， GLP-1）受體激動劑或SGLT2抑制劑治療；對于合并慢性腎臟病或心力衰竭的2型糖尿病患者，不論其糖化血紅蛋白水平是否達標，只要沒有禁忌證，都應在二甲雙胍治療的基礎上加用SGLT2抑制劑治療。

3.1 對容量的影響

SGLT2抑制劑治療會使尿糖水平增高而產生滲透性利尿效應，但同時也會刺激機體分泌血管加壓素，后者可促進水的重吸收。但即使如此，SGLT2抑制劑治療仍會使細胞外容量減少5% ～ 10%[18]。SGLT2抑制劑治療還會促進鈉離子向遠端小管曲部的輸送，增加尿鈉排出，減少水鈉潴留，降低血容量[19]。由于水、鈉排出增加，導致血管周圍組織的水重新分布到血管內，故SGLT2抑制劑治療不僅會降低血容量，且還可通過減少組織間液而減輕容量過載，這一作用甚至可能超過袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的治療效果[19]。

3.2 對血壓的影響

雖然SGLT2抑制劑治療導致的低血容量會激活腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system， RAS），但因SGLT2抑制劑抑制近端腎小管的鈉-葡萄糖共轉運亦能導致鈉的再吸收減少，使遠端小管致密斑處的鈉增多，而鈉和氯化物作用于腎小球旁器可抑制局部RAS活性，故SGLT2抑制劑治療對RAS的影響不大[20]。不過，SGLT2抑制劑治療能減少水鈉潴留，并通過減少對葡萄糖的重吸收而減少熱量供給，減輕體質量，體質量減輕則會導致交感神經系統過度激活減少，心率減慢，心肌收縮力減弱，心排血量減少，最終使得血壓輕微下降[21-22]。此外，SGLT2抑制劑治療可降低動脈僵硬程度，改善血

管內皮功能[23-25]，這也會產生一定的降壓效應，且基線血壓越高患者的血壓降幅越大[26]。總的來說，SGLT2抑制劑治療患者的平均血壓降幅不大，其中收縮壓下降3 ～ 4 mmHg，舒張壓下降1 ～ 2 mmHg[27]，但SGLT2抑制劑治療可恢復患者血壓的晝夜節律[28]，這一點具有重要的臨床意義。

3.3 對代謝的影響

SGLT2抑制劑治療可平均減輕患者體質量2 ～ 3 kg，這種體質量減輕效應在治療開始后的3 ～ 6個月內達到最大，并能得到長時間的維持[29]。SGLT2抑制劑治療的體質量減輕效應早期主要與水、鈉排出增加有關，長期則與尿糖排出引起的熱量失衡所導致的內臟和皮下脂肪沉積減少、細胞因子產生減少和全身炎性反應減輕有關[30]，對2型糖尿病患者控制體質量、改善胰島素抵抗有幫助作用[31]。SGLT2抑制劑抑制近端小管對葡萄糖重吸收的作用也使得近端小管負荷減輕，這有利于恢復腎小管間質功能，增加促紅細胞生成素的分泌[32-34]。隨著尿糖水平增高，GLUT9會分泌更多的尿酸以交換對葡萄糖的重吸收，從而增加尿酸的排泄[35]。SGLT2抑制劑治療亦可提高患者血中高密度脂蛋白膽固醇水平和降低患者血中低密度脂蛋白膽固醇水平[36]。動物試驗發現，SGLT2抑制劑能減少動物對腸道膽固醇的吸收，增加低密度脂蛋白膽固醇和膽固醇的排泄，提示其可能具有預防動脈粥樣硬化的潛力[37]。SGLT2抑制劑還能通過促進糖類向脂類轉化來增加肝臟酮體（主要是β-羥基丁酸）的合成，從而改善細胞能量代謝[38-39]。

EMPA-REG研究[40]共納入7 020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，結果顯示與安慰劑治療組患者相比，恩格列凈治療組患者由因心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中組成的主要復合終點風險降低14%，全因死亡風險降低32%，因心血管疾病死亡風險降低38%，因心力衰竭住院風險降低35%，但心肌梗死和腦卒中風險沒有顯著降低。Kaplan-Meier曲線顯示，兩組患者的數據在開始治療后的前3個月內即出現組間差異，其中因心力衰竭住院風險最早出現組間差異，推測主要由恩格列凈治療產生的容量減少效應所致。

CANVAS研究[41]共納入10 142例1型和2型糖尿病患者，其中65.6%的患者存在明確的心血管疾病，余下34.4%的患者則存在高心血管風險。該研究旨在評價卡格列凈治療對糖尿病患者心血管事件的影響，主要終點是由3種主要心血管事件組成的復合終點。研究結果顯示，與安慰劑治療患者相比，卡格列凈治療患者的主要終點風險降低14%，新發心力衰竭風險降低49%，但全因死亡率沒有顯著降低。

DECLARE-TIMI研究[42]共納入17 160例存在明確的心血管疾病（占40.6%）或存在2 ～ 3種心血管風險因素（占59.4%）的患者，他們被隨機分為達格列凈治療組和安慰劑治療組，主要終點為包括因心血管疾病死亡、心肌梗死和缺血性腦卒中在內的復合終點。結果顯示，達格列凈治療并不能降低射血分數保留的（左心室射血分數≥50%）心力衰竭患者的主要心血管不良事件發生率，但可降低此類患者的因心血管疾病死亡和因心力衰竭住院的風險。

盡管仍有多個問題需要澄清，如心血管益處的產生機制及其維持時間等，但EMPA-REG研究首次發現降血糖藥物治療能夠改善患者的心血管結局，恩格列凈也成為第一種被大型臨床隨機、對照試驗證實有此益處的降血糖藥物。隨著受試者中存在明確的心血管疾病2型糖尿病患者的占比下降，CANVAS和DECLARE-TIMI研究均顯示，SGLT2抑制劑治療不能降低患者的心血管相關全因死亡率，但能降低因心力衰竭的住院率。換言之，SGLT2抑制劑治療具有心血管益處，且該益處在合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中最為顯著。

DAPA-HF研究[43]共納入4 744例射血分數降低（左心室射血分數≤40%）的慢性心力衰竭患者，其中50%以上的患者沒有罹患2型糖尿病。研究的主要終點還是由3種主要心血管事件組成的復合終點。結果顯示，與安慰劑治療相比，達格列凈治療沒有降低患者的糖化血紅蛋白水平，但與在2型糖尿病患者中的研究結果一致，能降低患者的主要終點風險。因此，在射血分數降低的慢性心力衰竭患者中，達格列凈治療的心血管益處獨立于2型糖尿病狀態，應歸因于藥物的降血糖外效應。DELIVER研究[44]納入的都是射血分數保留的心力衰竭患者，其結果顯示，與安慰劑治療相比，達格列凈治療雖對患者的心血管相關死亡率沒有影響，但能降低患者因心力衰竭的住院率。即：達格列凈治療心力衰竭患者確具有心血管益處。由此可見，無論是對心力衰竭還是對動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，達格列凈等SGLT2抑制劑治療都能降低患者因心力衰竭而住院的風險，但其降低患者主要心血管不良事件風險的作用僅見于已有明確的心血管疾病患者[45]。基于上述心血管結局研究結果，2020年5月，美國FDA批準達格列凈可用于治療Ⅱ ～ Ⅳ期心力衰竭患者，無論患者是否伴發糖尿病。

SGLT2抑制劑治療的心血管益處的可能產生機制如下：一方面是降血糖效果好且致低血糖風險低，可實現長期良好的血糖控制；另一方面是通過減輕體質量、降壓、改善血脂構成、降低血清尿酸水平、抗炎和抗氧化等降血糖外效應來降低心血管風險[46]。

EMPA-REG研究[40]納入的都是有明確的心血管疾病的成人2型糖尿病患者，對其中無明顯蛋白尿的慢性腎臟病患者人群數據的分析顯示，恩格列凈治療能降低39%的新發蛋白尿或腎臟病惡化發生率，并降低46%的由血肌酐水平翻番、需腎移植和因腎臟病死亡組成的復合終點發生率，提示恩格列凈治療對合并心血管疾病的2型糖尿病患者有腎臟保護作用。但該研究旨在評價恩格列凈治療對患者心血管結局的影響，納入的患者中不包括估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）<30 mL/（min·1.73 m2）的患者，故上述事后分析結果只表明恩格列凈治療對輕度腎功能不全患者有腎臟保護作用。

在CANVAS研究[41]中，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的慢性腎臟病患者占22.8%，結果顯示卡格列凈治療也能降低這類患者的由血肌酐水平翻番、終末期腎臟病和因心腎綜合征死亡組成的復合終點事件發生率。按尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）將慢性腎臟病患者分成<30、30 ～ 300和>300 mg/g 3組進行數據分析，結果顯示卡格列凈治療都可延緩患者eGFR的下降速率。由此可見，卡格列凈治療確有腎臟保護作用，且此作用并不局限于尚未出現蛋白尿的患者。CANVAS-R研究[47]分析了卡格列凈治療對5 812例2型糖尿病患者蛋白尿的影響，平均隨訪期為188周。結果顯示，卡格列凈治療能延緩患者蛋白尿的進展，降低患者40%的腎臟終點事件風險，具有腎臟保護作用。

CREDENCE研究[48]是一項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，其被專門設計用來評價卡格列凈治療對合并有微量蛋白尿慢性腎臟病的2型糖尿病患者腎臟結局的影響，納入患者的基線eGFR為30 ～ 90 mL/（min·1.73 m2），UACR為300 ～ 5 000 mg/g。所有患者還同時接受最大治療劑量的血管緊張素轉化酶（angiotensinconverting enzyme， ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker， ARB）治療。研究的主要終點是由血肌酐水平翻番、終末期腎臟病[透析、需腎移植或eGFR持續<15 mL/（min·1.73 m2）]和因腎臟病或心血管疾病死亡組成的復合終點。研究在平均隨訪2.6年后提前終止，終止前共納入4 401例患者。研究結果顯示，卡格列凈治療能使患者的主要結局（因心血管疾病死亡）風險降低30%，腎臟復合結局（血肌酐水平翻番、終末期腎臟病或因腎臟病死亡）風險降低34%。不過，這些益處是在患者使用ACE抑制劑或ARB治療的背景下觀察到的，且患者進入研究時的UACR≥300 mg/g，但目前研究發現，約40%的糖尿病腎臟疾病患者即使已出現腎功能障礙，也仍不能被檢測到有微量蛋白尿[49-50]，故無蛋白尿的2型糖尿病患者接受卡格列凈治療是否亦可獲得類似益處還待更多研究的揭示。對CREDENCE研究的事后分析[51]發現，各組患者在治療初期（3周內）的eGFR下降速率存在組間差異，但這種差異在治療3周后消失。該項事后分析還發現，與45 mL/ （min·1.73 m2）≤eGFR<60 mL/ （min·1.73 m2）和60 mL/ （min·1.73 m2）≤eGFR≤90 mL/ （min·1.73 m2）兩組患者相比，30 mL/（min·1.73 m2）≤eGFR<45 mL/ （min·1.73 m2）組患者的主要結局和腎臟復合結局風險更低。

一項真實世界研究[52]納入了基線eGFR為30 ～ 45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，結果顯示SGLT2抑制劑治療可減少患者蛋白尿，延緩患者eGFR下降速率，可見SGLT2抑制劑治療的腎臟保護作用是此類藥物的類效應。對于eGFR更低的患者，SGLT2抑制劑治療是否具有同樣益處還待進一步研究的揭示。

DAPA-CKD研究[53]是一項全球性的Ⅲ期臨床試驗，其共納入4 304例慢性腎臟病患者（68%合并2型糖尿病，32%沒有2型糖尿病），旨在評價達格列凈治療對延緩腎臟病進展或降低腎臟病相關死亡風險的效果。納入患者的基線eGFR為25 ～ 75 mL/（min·1.73 m2），UACR為200 ～ 5 000 mg/g。研究結果顯示，達格列凈治療能使患者透析、需腎移植或因腎臟病死亡的風險降低33%，急性腎損傷風險降低25%。達格列凈治療的腎臟保護作用在不同eGFR組患者中都存在，且無論患者是否罹患2型糖尿病。此外，基線eGFR越低患者的因心力衰竭住院率的降幅越大。達格列凈治療可延緩慢性腎臟病進展，顯著降低慢性腎臟病患者的全因死亡風險，這被認為是近20年內慢性腎臟病治療研究領域的最重大成果。事后分析[54]還顯示，患者是否使用ACE抑制劑或ARB治療都不影響達格列凈治療對其腎臟的保護作用。

SGLT2抑制劑治療的腎臟保護作用的可能產生機制為：一方面，SGLT2抑制劑治療抑制了近端小管對葡萄糖的重吸收，使細胞免受高血糖水平的影響，進而減少炎癥因子和致纖維化介質的局部生成，產生腎臟保護作用[55-57]；另一方面，SGLT2抑制劑治療使近端小管的鈉重吸收減少，轉運到致密斑的鈉增多，而致密斑處增多的鈉可通過管球反饋使入球小動脈收縮，腎血流減少，腎小球濾過壓降低，從而避免對腎臟的進行性損害[58]。

不同腎功能水平患者服用恩格列凈50 mg后的血藥峰濃度沒有顯著差異，雖然穩態平均藥時曲線下面積會隨患者eGFR下降而略有增大，但不良反應并未明顯增加[59]。腎功能正常或輕度不全的患者使用達格列凈治療，他們的eGFR僅在治療初期略有下降，24周后逐漸恢復并趨于穩定，即達格列凈治療不會導致“真正的”腎功能損害。即使是中度腎功能不全患者使用達格列凈治療，他們的血肌酐水平也僅在治療第1周內輕度升高，隨后逐漸恢復，且恢復后一直保持穩定[60]。最近完成的一項薈萃分析[61]結果顯示，SGLT2抑制劑治療相關的短期急性腎損傷風險可被其遠期腎臟保護作用所抵消。對于腎功能正常和輕、中度腎功能損害患者，SGLT2抑制劑治療的腎臟安全性良好。

盡管SGLT2抑制劑治療只會引起短暫、適度和功能性的eGFR下降，但其用于具有急性腎損傷風險的患者時仍須謹慎。2016年美國FDA通報了101例2型糖尿病患者使用卡格列凈或達格列凈治療后出現急性腎損傷的情況[62]：83例患者同時使用了易致急性腎損傷的藥物（非甾體類抗炎藥、ACE抑制劑、利尿劑），10例患者有慢性腎臟病史或以前曾發生過急性腎損傷；56例患者停用SGLT2抑制劑后eGFR逐漸恢復，11例患者停藥后腎功能未恢復。雖然上述研究和報告未證實SGLT2抑制劑治療與患者急性腎損傷之間的因果關系，急性腎損傷的嚴重程度也可能因患者的病史和/或同時使用其他藥物而不同，但確提示了在某些情況下SGLT2抑制劑治療可能會導致患者出現不可逆的腎損傷。鑒于SGLT2抑制劑藥理作用的產生依賴于一定水平的腎小球濾過率，患者治療過程中須每年至少接受1次腎功能檢查；對于eGFR逐漸下降并趨向進展至中度腎功能不全的患者，每年應進行2 ～ 4次腎功能檢查，以便及時調整SGLT2抑制劑的用藥劑量。依據已有的研究數據，只有當患者的eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）時，SGLT2抑制劑治療才有降低患者全因死亡率、延緩患者進入終末期腎臟病時間的益處。

輕、中度肝功能不全患者使用SGLT2抑制劑治療時無需調整劑量。至于重度肝功能不全的2型糖尿病患者，因臨床數據有限，不建議使用SGLT2抑制劑治療。Kohan等[60]的研究顯示，在隨訪的104周內，達格列凈治療患者的腎損傷或腎功能衰竭發生率較低，低血容量和低血壓的發生率也較低，但還是高于安慰劑治療患者。因此，在SGLT2抑制劑用于老年、收縮壓偏低或正在服用袢利尿劑的患者前，須先評估患者的血容量狀況。若患者血容量減少，應糾正后再開始SGLT2抑制劑治療，且治療期間仍須監測患者的相關癥狀和體征。

雖然SGLT2抑制劑治療2型糖尿病患者有諸多益處，但仍存在一些不良反應，臨床應用中需予注意。

7.1 泌尿生殖道感染

由于SGLT2抑制劑能阻止腎臟對葡萄糖的重吸收，故會導致泌尿生殖道中的葡萄糖水平過高，而葡萄糖是細菌的良好培養物，當患者免疫能力下降時，就易引起泌尿生殖道感染。一項總計納入36 689例患者的薈萃分析[63]結果顯示，SGLT2抑制劑治療的生殖道真菌感染風險高于安慰劑，其中卡格列凈治療的相對風險比為3.21，達格列凈治療的相對風險比為5.23，但大多數感染程度輕微，抗真菌藥物治療有效。至于尿路感染，SGLT2抑制劑中只有達格列凈治療與其風險增高相關，相對風險比為1.21，且大多數并不嚴重[64]。不過，一項對總計納入5萬多例患者的86項隨機、對照試驗的薈萃分析[65]結果顯示，與安慰劑治療相比，SGLT2抑制劑治療的泌尿生殖道感染發生率沒有顯著增高。一項共納入235 730例患者的隊列研究[66]也顯示，與二肽基肽酶-4抑制劑或GLP-1受體激動劑治療相比，SGLT2抑制劑治療并未導致泌尿道感染風險增高。一項共納入584例患者的研究還發現，SGLT2抑制劑治療患者的泌尿生殖道感染發生率低于臨床試驗報告的發生率，eGFR較低和泌尿生殖道感染史是可確定的感染風險增高的預測因子[67]。因此，泌尿生殖道感染風險不應影響SGLT2抑制劑的臨床應用。盡管如此，建議SGLT2抑制劑治療患者注意個人外陰部衛生，適量多飲水，保持小便通暢，以減少感染發生率；若在治療過程中發生了感染，則暫停用藥，并接受抗感染治療。

7.2 糖尿病酮癥酸中毒

臨床研究中見有與SGLT2抑制劑治療相關的糖尿病酮癥酸中毒及酮癥病例，但非常少見[68-69]，且大多數發生于胰島素缺乏的糖尿病患者中，涉及藥物多為卡格列凈，誘因主要是手術、運動過度、心肌梗死、腦卒中、嚴重感染等所致應激狀態，以及極低碳水化合物攝入、胰島素用藥劑量減量過快等[70]。SGLT2抑制劑治療患者出現酮癥時，血糖水平通常<13.9 mmol/L。為防止漏診糖尿病酮癥酸中毒，在該類患者出現相關癥狀如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難等時，應檢測其血酮體水平，同時暫停SGLT2抑制劑治療。不推薦SGLT2抑制劑用于外科手術患者或嚴重疾病患者。

7.3 骨折及下肢截肢風險

一項研究發現，與安慰劑治療相比，卡格列凈100或300 mg/d治療會提高患者的骨轉換率，降低其全髖骨密度[71]。但在其他卡格列凈治療研究中，未發現卡格列凈治療會致患者血清甲狀旁腺激素、維生素D和血清/尿鈣水平改變，也未發現患者骨密度或骨轉換生物標志物水平改變，但有研究提示達格列凈治療可輕度提高中度腎功能不全患者的骨折發生率[41]。在恩格列凈治療研究中同樣未發現恩格列凈治療會提高患者的骨折風險。Arnott等[72]對4項大型臨床試驗的薈萃分析結果顯示，SGLT2抑制劑治療并不會提高患者的骨折風險，但會提高患者的下肢截肢風險，而此風險與SGLT2抑制劑的用藥劑量無相關性。不過，另一項總計納入51 713例患者的薈萃分析[73]結果顯示，SGLT2抑制劑治療患者的截肢事件主要由嚴重肢體缺血和感染而非急性肢體缺血引起。因此，SGLT2抑制劑治療與截肢風險增高到底有無關聯仍待進一步的研究。總的來說，SGLT2抑制劑應慎用于高骨折風險患者，如絕經后婦女或骨質疏松患者。

7.4 膀胱癌風險

高葡萄糖水平對尿路生理學和形態學的長期影響尚不明了。一項旨在評價SGLT2抑制劑治療與膀胱癌相關性的研究發現，在2型糖尿病患者中，SGLT2抑制劑較其他降血糖藥物更易導致膀胱癌的發生（比值比為3.97）[74]。此外，對21項達格列凈治療研究的薈萃分析[75]結果顯示，與各對照組相比，達格列凈治療患者的膀胱癌發生率呈增高趨勢。不過，達格列凈治療組中出現的9例膀胱癌病例中有8例在開始治療時或治療6個月內就出現了鏡下血尿現象，故達格列凈治療與膀胱癌之間的關聯并不確定，需繼續觀察研究。

《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[76]既已明確肯定，SGLT2抑制劑治療不僅能降血糖、減輕體質量和降低血壓，還具有心血管保護作用；2018年的中國心力衰竭診斷和治療指南也指出，SGLT2抑制劑治療可降低2型糖尿病患者因心力衰竭而住院的風險[77]；《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》[78]又推薦，對于使用二甲雙胍后血糖水平未達標的糖尿病腎臟疾病患者，可以加用SGLT2抑制劑治療，但患者eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）時不推薦使用達格列凈，eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）時不推薦使用恩格列凈和卡恩列凈。改善全球腎臟病預后組織2020年發布的臨床實踐指南[79]則推薦，只要是有顯性蛋白尿且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，就應給予一種SGLT2抑制劑治療，以延緩慢性腎臟病進展、減少心血管事件，這賦予了SGLT2抑制劑更高的臨床地位，且放寬了腎功能對此類藥物的使用限制。隨著大量以腎臟結局為主要終點的臨床研究的開展，SGLT2抑制劑的適用人群將得到更好的界定。

參考文獻

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