新型降血糖藥物鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑的不良反應及其預防

楊燕 陳鳳玲

摘 要 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制劑是一類新型非胰島素依賴性降血糖藥物，其主要通過抑制近端腎小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液排泄，從而產生降低患者血糖水平的作用。SGLT2抑制劑不僅能改善2型糖尿病患者的高血糖狀態，且還具有減輕體質量，降低血壓，以及減少心血管事件發生和保護腎臟的效果。當然，SGLT2抑制劑也存在一些不良反應。本文就SGLT2抑制劑的不良反應及其預防作一概要介紹。

關鍵詞 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑 不良反應 預防

中圖分類號：R977.15； R969.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）03-0021-04

Adverse reactions and prevention of a novel hypoglycemic drugs sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

YANG Yan， CHEN Fengling

（Division of Endocrinology and Metabolism， Shanghai Ninth People’s Hospital，

Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitors is a novel non-insulin-dependent hypoglycemic drugs that can reduce blood glucose in patients by inhibiting glucose reabsorption in proximal renal tubules and promoting glucose excretion from urine. SGLT2 inhibitors can not only improve the hyperglycemia state of patients with type 2 diabetes， but also have the effects of reducing body mass， lowering blood pressure， reducing cardiovascular events and protecting the kidneys. However， there are some adverse reactions in clinical application. This article summarizes the adverse reactions of SGLT2 inhibitors and their prevention.

KEy wORDS sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors； adverse reactions； prevention

鈉-葡萄糖共轉運蛋白（sodium-glucose cotransporter， SGLT）2抑制劑是目前臨床應用廣泛的一類新型口服降血糖藥物，其主要通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液排泄，從而產生降低患者血糖水平的作用[1]。除降血糖作用外，SGLT2抑制劑還具有適量降低血壓和減輕體質量的效果[2-3]。近年來，SGLT2抑制劑在2型糖尿病治療中的地位不斷提高。美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會2018年發布的共識報告[4]中指出，對于存在冠心病、心力衰竭或慢性腎臟病的2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑是使用二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖水平患者的首選降血糖藥物，這類藥物可減少高危患者心血管事件的發生，并改善他們的腎臟結局，對心力衰竭患者也有益。本文就SGLT2抑制劑的作用機制、常見不良反應及其預防作一概要介紹。

腎臟是機體維持葡萄糖代謝的重要臟器，經腎臟濾過的葡萄糖幾乎都在腎小管被重吸收。當血糖水平達到腎糖閾時，腎小管重吸收的葡萄糖量達到極限，機體開始出現尿糖現象。SGLT1和SGLT2在腎小管重吸收葡萄糖的過程中起著主要作用，其中SGLT2是具有高能量、低親和力的葡萄糖轉運體，僅表達于腎臟，負責腎近端小管近端80% ～ 90%的葡萄糖重吸收；而SGLT1是具有低能量、高親和力的葡萄糖轉運體，主要表達于腎臟和腸道，負責腎近端小管遠端10% ～ 20%的葡萄糖重吸收和腸道中大部分葡萄糖、半乳糖的重吸收[5-7]。

由于SGLT1僅負責10% ～ 20%腎臟葡萄糖的重吸收，加之抑制SGLT1后可致個體因葡萄糖和半乳糖吸收不良而出現嚴重的胃腸道反應，故只有SGLT2抑制劑被開發用于2型糖尿病治療[8]。現已獲準上市的SGLT2抑制劑主要有卡格列凈、達格列凈和恩格列凈等。

2.1 生殖器真菌感染

生殖器真菌感染是SGLT2抑制劑的最常見不良反應，其系大量葡萄糖從尿液排泄，泌尿道和生殖道局部的葡萄糖水平升高，使微生物感染機會增高所致，以假絲酵母感染最為常見[9]。SGLT2抑制劑治療患者發生生殖器真菌感染的風險是普通人群的3 ～ 5倍，多為輕至中度感染[10]。SGLT2抑制劑治療的生殖器真菌感染風險較二肽基肽酶-4抑制劑高2 ～ 3倍，且不同品種SGLT2抑制劑治療的此感染風險沒有顯著差異[11]。CANVAS研究[12]是一項卡格列凈的大型前瞻性臨床試驗，其發現卡格列凈治療相關的生殖器真菌感染多發生在治療開始后的前26周，52周后的感染率則與安慰劑治療患者相當。SGLT2抑制劑導致的生殖器真菌感染常發生于治療開始后的3 ～ 6個月內，多數患者口服或外用抗真菌藥物治療有效，僅少數患者因感染而中止了SGLT2抑制劑治療[9， 11]。女性患者、既往有生殖器真菌感染史或未接受過包皮環切的男性患者在使用SGLT2抑制劑治療時易發生真菌感染或復發，建議用藥期間對他們進行適當監測，必要時予以藥物預防。

2.2 泌尿系統感染

關于SGLT2抑制劑治療是否會引起泌尿系統感染，目前尚存在爭議。有研究表明，SGLT2抑制劑治療的尿路感染風險較安慰劑高，但與其他降血糖藥物相當[13]。還有研究表明，與安慰劑或其他降血糖藥物相比，SGLT2抑制劑治療并不會提高患者的尿路感染風險[14]。CANVAS研究[12]也顯示，卡格列凈治療患者的尿路感染發生率與安慰劑治療患者相當（分別為40.0%和37.0%）。在對達格列凈和恩格列凈的臨床研究中亦有相似發現[15-16]。SGLT2抑制劑治療相關的尿路感染多為輕、中度，嚴重的腎盂腎炎和尿路膿毒癥很少見。

會陰部壞死性筋膜炎（Fournier壞疽）是一種罕見的可危及生命的泌尿系統急癥，表現為外生殖器、會陰和肛周區域的壞死性感染，高齡、肥胖、酗酒和糖尿病等是其發生的危險因素[17]。在對達格列凈、恩格列凈的臨床研究及其上市后監測中均見有Fournier壞疽病例報告[18-19]。2018年美國FDA公布了12例SGLT2抑制劑治療相關的Fournier壞疽病例情況：感染發生于治療開始后的幾個月內；所有病例均接受了手術治療，其中死亡1例[20]。因此，對于SGLT2抑制劑治療患者，如出現生殖器周圍皮下感染癥狀并伴有高熱，應進行壞死性筋膜炎評估；若疑為Fournier壞疽，須即停用SGLT2抑制劑，同時密切監測其血糖水平，使用廣譜抗生素治療，必要時進行手術治療。

2.3 糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis ， DKA）

SGLT2抑制劑治療會提高患者發生DKA的風險，發生DKA的患者主要表現為血糖水平正常情況下的伴有血酮體或尿酮體水平升高的高陰離子間隙代謝性酸中毒，臨床上易被忽視[21]。血清胰高血糖素/胰島素比值升高、腎臟對酮體的清除減少和血容量降低是SGLT2抑制劑導致患者發生DKA的主要致病機制[21]。研究發現，與安慰劑相比，SGLT2抑制劑治療患者的DKA發生率顯著更高，且此情況在達格列凈治療患者中尤為明顯（發生率分別為0.1%和0.3%， P=0.02）[22]。另有研究顯示，新使用SGLT2抑制劑治療患者發生DKA的風險是未使用SGLT2抑制劑治療患者的2倍（HR=1.91， 95% CI： 0.94 ～ 4.11； P=0.09），并高于使用其他新型降血糖藥物治療的患者（對使用二肽基肽酶-4抑制劑治療患者，HR=2.2， 95% CI： 1.4 ～ 3.6；對使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療患者，HR=2.14， 95% CI： 1.01 ～ 4.52）[22-23]。建議SGLT2抑制劑不用于禁食或極低碳水化合物飲食、體質量下降過快和圍手術期的患者。至于已在使用SGLT2抑制劑治療的患者，則應注意飲食合理，合用胰島素的胰島素減量不可太快。若見患者出現代謝性酸中毒癥狀，無論其血糖水平是否升高，均須立即監測血酮體水平并進行血氣分析，以評估是否發生了DKA。一旦明確診斷為DKA，應立即停用SGLT2抑制劑并給予相應的治療。

2.4 急性腎損傷

滲透性利尿作用導致的血容量降低可能是SGLT2抑制劑治療患者出現估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）急性可逆性下降的重要原因。Tang等[24]對58項隨機、對照試驗的薈萃分析發現，達格列凈治療與不良腎臟事件發生相關（OR=1.64， 95% CI： 1.26 ～ 2.13），而恩格列凈治療的腎臟安全性優于卡格列凈和達格列凈。雖然SGLT2抑制劑治療會提高患者急性腎損傷的風險，但其發生率低，僅為少數隨機、對照研究所報告。多項研究表明，SGLT2抑制劑治療并不會提高腎功能正常或輕度異常的2型糖尿病患者的腎臟相關不良事件的發生率；而在高心血管風險患者中，SGLT2抑制劑治療還能降低他們的心血管事件和腎臟相關不良事件的發生率[12， 15-16， 22]。建議在給患者使用SGLT2抑制劑前先對其進行腎功能評估：如eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2），患者可以常規劑量用藥；如eGFR<60 mL/（min·1.73 m2），患者需在用藥1 ～ 2個月后再次接受腎功能評估。此外，SGLT2抑制劑應慎用于血容量降低或正在使用可影響腎臟血流動力學的藥物（如大劑量利尿劑、非甾體類抗炎藥物等）的患者。

2.5 低血糖癥

SGLT2抑制劑的降血糖機制不依賴于胰島素，其單藥治療一般不會導致患者發生低血糖癥，但合用胰島素或促胰島素分泌劑時可發生低血糖事件。研究發現，SGLT2抑制劑治療的低血糖癥風險低于磺酰脲類藥物和胰島素，而與安慰劑或二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑等相當[10]。對于正在接受磺酰脲類藥物或胰島素治療的患者，若需合用SGLT2抑制劑，應先評估他們的糖化血紅蛋白水平和低血糖癥風險：對目前有低血糖事件、糖化血紅蛋白水平為7.0% ～ 8.0%、高齡或腎功能不全的患者，建議降低胰島素或促胰島素分泌劑的用藥劑量，以降低低血糖癥風險[9]。

2.6 血容量降低

SGLT2抑制劑的滲透性利尿作用可引起血容量降低相關不良反應（如低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓等），但發生率較低，并可通過調整利尿劑和降壓藥物的用藥劑量來進一步降低此不良反應的發生風險。總體而言，與其他降血糖藥物治療相比，SGLT2抑制劑治療的低血壓風險更高（OR=2.68， 95% CI： 1.14 ～ 6.29）[10]。不過，也有研究顯示，與安慰劑治療相比，卡格列凈治療與血容量降低相關不良事件相關[分別為18.5和26.0次/（1 000人·年）， P=0.009]，而達格列凈和恩格列凈治療與血容量降低相關不良事件無明顯相關性[12， 15-16]。一項為期52周的Ⅲ期隨機、對照試驗發現，卡格列凈治療所致血容量降低相關不良反應的發生率與其用藥劑量呈正相關性[25]。高齡、腎功能不全和使用利尿劑或部分降壓藥物均可提高SGLT2抑制劑治療相關的血容量降低的發生率。建議在患者開始使用SGLT2抑制劑治療前，先對其血容量狀況進行評估，如患者血容量降低，應先予以糾正。

2.7 骨折

SGLT2抑制劑可通過改變體內鈣和磷酸鹽的穩態而影響患者的骨代謝和骨密度，進而提高其骨折風險[26-27]。Neal等[12]的研究發現，與安慰劑治療患者相比，卡格列凈治療患者的骨折風險顯著更高（HR=1.26， 95% CI： 1.04 ～ 1.52），且此風險與卡格列凈的用藥劑量無關。Alba等[28]的研究也顯示，卡格列凈治療與患者較高的骨折發生率相關，骨折主要發生于四肢遠端。但一項共納入7 020例2型糖尿病患者的隨機、對照試驗顯示，平均隨訪3年，恩格列凈10和25 mg/d治療患者的骨折發生率與安慰劑治療患者相當[15]。一項多中心隨機、對照試驗亦發現，165例男性和絕經后女性2型糖尿病患者經使用達格列凈治療50周后，他們的骨代謝指標值和骨密度均未較基線發生顯著變化[29]。不過，Kohan等[30]的研究卻顯示，達格列凈治療會提高中度腎功能不全2型糖尿病患者的骨折風險。除基線腎小球濾過率低之外，肥胖、高齡、心血管疾病史等也均是SGLT2抑制劑治療所致骨折的危險因素[31]。

2.8 截肢

關于SGLT2抑制劑治療會否提高2型糖尿病患者的截肢風險，目前還存在爭議。CANVAS研究[12]發現，與安慰劑治療相比，卡格列凈治療的高心血管風險2型糖尿病患者的截肢風險提高了約1倍（HR=1.97， 95% CI： 1.41 ～ 2.75），約71%截肢患者的截肢部位為腳趾或跖骨。但在對恩格列凈、達格列凈治療的觀察性研究中卻未發現患者截肢風險提高[15-16]。建議在患者開始使用SGLT2抑制劑治療前，先對其進行相關評估，如患者有足部潰瘍或高截肢風險，應避免使用此類藥物，特別是卡格列凈。至于已在使用SGLT2抑制劑治療的患者，需預防跌倒，避免骨折。

SGLT2抑制劑是一類新型非胰島素依賴性口服降血糖藥物，其治療2型糖尿病患者雖具有改善高血糖狀態、減輕體質量和降低血壓等作用，但也會引起一些不良反應。泌尿和生殖系統感染是SGLT2抑制劑治療的最常見不良反應，多為輕、中度感染，且口服或外用抗菌藥物治療有效。SGLT2抑制劑治療的酮癥酸中毒、急性腎損傷和血容量降低的發生率低，但若未及時處理，后果嚴重。SGLT2抑制劑治療與患者骨折、截肢事件的發生有無關聯尚存在爭議，建議對此類事件高風險患者加強監測，盡可能減少此類事件的發生。

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