2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的口服降血糖藥物選擇及劑量調整

牛建英 陳瑜

摘 要 糖尿病腎臟疾病已成為全球終末期腎臟病的最主要病因之一。對2型糖尿病合并慢性腎臟病患者這一特殊人群，規(guī)范診療、合理用藥、細化管理等問題仍有待解決。隨著新型降血糖藥物的上市和應用，2型糖尿病合并慢性腎臟病的治療策略不斷更新。嚴格控制血糖可有效延緩糖尿病腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。然而，隨著腎功能減退，患者體內降血糖藥物蓄積，藥物不良反應和低血糖事件會增加。所以，2型糖尿病合并慢性腎臟病患者如何有效且安全地使用降血糖藥物至關重要。本文依據國內外相關臨床指南和專家共識，就2型糖尿病合并慢性腎臟病患者治療的口服降血糖藥物選擇及劑量調整要求作一概要介紹。

關鍵詞 2型糖尿病 口服降血糖藥物 合理用藥

中圖分類號：R977.15； R969.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）03-0025-04

Selection and dosage adjustments of oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease

NIU Jianying， CHEN Yu

（Division of Nephrology， Shanghai Fifth People’s Hospital， Fudan University， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Diabetic kidney disease （DKD） has become one of the main causes of end-stage renal disease in the world. For the special group of patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease （CKD）， the issues such as standardized diagnosis and treatment， rational drug use， and detailed management still remain to be solved. In addition， with the launch and clinical application of new antidiabetic drugs， the treatment strategy for type 2 diabetes with CKD has been continuously updated. Strict control of blood glucose can effectively reduce the occurrence and progression of DKD. However， with renal function decline， antidiabetic drugs will be accumulated in the body and adverse drug reaction and hypoglycemic events will increase. Therefore， it is extremely important to effectively and safely use antidiabetic drugs in type 2 diabetes patients with CKD. This paper mainly discusses the rational selection and dosage adjustments of oral antidiabetic drugs in these patients.

KEy wORDS type 2 diabetes； oral antidiabetic drugs； rational drug use

糖尿病患者罹患包括糖尿病腎臟疾病在內的慢性腎臟病的發(fā)病率約為27.1% ～ 83.6%[1]。對2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖管理應以生活方式干預為基礎，首選二甲雙胍聯(lián)合鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2， SGLT2）抑制劑來控制其血糖水平。但這類患者使用口服降血糖藥物的低血糖癥發(fā)生率顯著增高[2]。因此，如何合理選用口服降血糖藥物對2型糖尿病合并慢性腎臟病患者管理具有重要的臨床意義。本文依據相關新版臨床指南和專家共識[3-8]，就2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的血糖控制目標和治療藥物選擇等作一概要介紹。

2020年，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）首次制定并發(fā)布了關于糖尿病合并慢性腎臟病管理的臨床指南——《KDIGO 2020臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》（以下簡稱KDIGO指南）[3]。該指南建議，對于尚未透析治療的糖尿病合并慢性腎臟病患者，糖化血紅蛋白水平的目標范圍為6.5% ～ 8.0%。我國的相關臨床指南和專家共識[4-5]則對不同慢性腎臟病分期的2型糖尿病患者給出了不同的血糖控制目標，其中對于慢性腎臟病1 ～ 3a期的2型糖尿病患者，建議糖化血紅蛋白水平≤7%。對于慢性腎臟病3b ～ 5期的2型糖尿病患者，分3種情況：①對無危險因素且糖尿病病程<10年的患者，建議糖化血紅蛋白水平≤7.5%；②對無危險因素且糖尿病病程≥10年的患者，建議糖化血紅蛋白水平≤8.0%；③對存在以下任一危險因素如預期壽命短、合并心血管疾病或已存在微血管并發(fā)癥、低血糖癥風險高、治療依從性不高的患者，建議糖化血紅蛋白水平≤8.5%。目前尚不推薦糖化白蛋白取代糖化血紅蛋白作為評估血糖控制水平的常用指標。

對于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，應盡可能避免選用經腎臟代謝或排泄的降血糖藥物。其中，對于合并慢性腎臟病1 ～ 3a期的患者，優(yōu)先選用經腎臟排泄較少且具有腎臟保護作用的降血糖藥物。對于合并慢性腎臟病3b ～ 5期的患者，宜采用胰島素治療。若患者拒絕使用胰島素，則應選用不經腎臟排泄的降血糖藥物。所有合并慢性腎臟病的患者都應使用致低血糖風險低的藥物，并從小劑量開始用藥，逐漸加量，隨機血糖水平應≥5.0 mmol/L。

為能合理選用口服降血糖藥物，有必要先了解目前常用口服降血糖藥物適用的合并慢性腎臟病患者的范圍。

2.1 二甲雙胍

二甲雙胍適用于估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病合并慢性腎臟病患者。當患者的eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）時，短效二甲雙胍治療的起始劑量為500或850 mg/d，隨后每周增量500或850 mg/d，直至滴定至最大劑量2.55 g/d；緩釋二甲雙胍治療的起始劑量為500 mg/d，隨后每周增量500 mg/d，直至滴定至最大劑量2.0 g/d。當患者的eGFR為30 ～ 44 mL/（min·1.73 m2）時，二甲雙胍治療的起始劑量和最大推薦劑量都減半；當患者的eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）時，停用二甲雙胍。對于eGFR>60 mL/（min·1.73 m2）的患者，每年進行 1次腎功能檢查；對于eGFR為30 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者，每3 ～ 6個月進行1次腎功能檢查。因為長期使用二甲雙胍治療會致維生素B12缺乏，所以對于使用二甲雙胍治療>4年的患者，需每年檢查并排除維生素B12缺乏。對于已接受腎移植且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，仍可與對于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者一樣的方法給予二甲雙胍治療。

2.2 SGLT2抑制劑

SGLT2抑制劑主要通過抑制腎臟近曲小管SGLT2的活性來減少腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，最終降低血糖水平。此類藥物的降血糖作用不受患者胰島素抵抗和胰島β細胞功能的影響，已被國內外多個組織發(fā)布的相關臨床指南[3， 5-6]推薦用于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者治療。

KDIGO指南建議，對于eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病合并慢性腎臟病患者，無論其血糖水平是否達標，均應給予SGLT2抑制劑治療。該指南明確推薦二甲雙胍聯(lián)合SGLT2抑制劑作為2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的一線降血糖方案，因為這兩類藥物的降血糖機制互補，致低血糖風險低。SGLT2抑制劑治療還具有明確的心腎益處，且這些益處與其降血糖效果無關[8-13]。對于血糖水平未達標或追求更安全的、更低的血糖水平患者，可加用一種SGLT2抑制劑治療。

KDIGO指南給出了具有心腎益處證據的3種SGLT2抑制劑及其基于患者eGFR的治療劑量調整方法。卡格列凈治療的起始劑量為100 mg/d，可逐漸增加至300 mg/d。但用于eGFR為30 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者時，卡格列凈治療的劑量須減為100 mg/d。恩格列凈治療的起始劑量為10 mg/d，可逐漸增加至25 mg/d。若患者的eGFR持續(xù)下降到<45 mL/（min·1.73 m2），則應停用恩格列凈。達格列凈的治療劑量為10 mg/d。但對于eGFR為30 ～ 45 mL/（min·1.73 m2）的患者，不推薦使用達格列凈。若患者在使用一種SGLT2抑制劑后其eGFR下降到該藥物適用患者的eGFR以下，應考慮換用適用于患者當前eGFR的另一種SGLT2抑制劑。例如，正在使用恩格列凈的患者出現(xiàn)了非該藥本身導致的eGFR下降，且其eGFR持續(xù)下降到<40 mL/（min·1.73 m2），即可考慮將恩格列凈換為卡格列凈。

對于正在使用有致低血糖風險的降血糖藥物的患者，加用SGLT2抑制劑后須減少這些降血糖藥物的劑量，否則低血糖癥發(fā)生率可能增高。

在開始使用SGLT2抑制劑治療初期，患者的eGFR可能出現(xiàn)可逆性下降，但這不是停藥指征。患者在eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）時開始使用SGLT2抑制劑，即使隨后其eGFR下降，甚至<30 mL/（min·1.73 m2），仍有理由繼續(xù)使用SGLT2抑制劑，除非患者不能耐受或開始接受腎臟替代治療。

對于圍手術期或長時間禁食的患者，不推薦使用SGLT2抑制劑。若患者有低血容量或低血壓風險，建議在開始SGLT2抑制劑治療前先減少噻嗪類或袢利尿劑的劑量，并在開始SGLT2抑制劑治療后監(jiān)測其血容量。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑用于eGFR≥25 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病合并慢性腎臟病患者時不需調整劑量。但伏格列波糖應慎用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者。

2.4 磺酰脲類藥物

磺酰脲類藥物用于eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病合并慢性腎臟病患者時不需調整劑量。格列本脲禁用于eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列美脲用于eGFR為45 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者時須減量，并禁用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列吡嗪和格列齊特用于eGFR為30 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者時也須減量，并禁用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列喹酮具有減少蛋白尿的作用，且其口服后僅5%通過腎臟排泄，用于eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者時不需減量，但因臨床數據有限，用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者時應謹慎。

2.5 格列奈類藥物

格列奈類藥物包括瑞格列奈和那格列奈。以往認為瑞格列奈可用于各期慢性腎臟病患者且都不需調整劑量，但最近諾和諾德公司的藥品說明書建議，慢性腎臟病4 ～ 5期患者使用瑞格列奈時應減量，以降低低血糖風險。那格列奈用于各期慢性腎臟病患者時都不需減量。

2.6 噻唑烷二酮類藥物

噻唑烷二酮類藥物用于2型糖尿病合并慢性腎臟病1 ～ 5期患者時都不需調整劑量。但噻唑烷二酮類藥物治療有引發(fā)患者水腫和心力衰竭的風險，故慢性腎臟病4 ～ 5期患者最好避免使用此類藥物，尤其是已存在心力衰竭的患者。

2.7 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制劑

DPP-4抑制劑用于eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病合并慢性腎臟病患者時不需調整劑量，用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者時須減量。不過，利格列汀是一例外，其主要通過腸肝循環(huán)排泄，故用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者時不需減量。研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀治療能減少2型糖尿病患者的蛋白尿，延緩蛋白尿進展，且該益處獨立于其降血糖作用[14]。

3.1 合并慢性腎臟病1 ～ 2期患者

對于2型糖尿病合并慢性腎臟病1 ～ 2期患者，SGLT2抑制劑都可使用且不需減量。二甲雙胍也可使用且不需減量。使用第二代磺酰脲類藥物（格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮）時不需減量；使用格列奈類藥物時亦不需減量。噻唑烷二酮類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑和DPP-4抑制劑也都可用于2型糖尿病合并慢性腎臟病1 ～ 2期患者。

3.2 合并慢性腎臟病3期患者

1）二甲雙胍：腎功能不全患者使用二甲雙胍易出現(xiàn)藥物蓄積和乳酸酸中毒。因此，當患者eGFR為45 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）時，二甲雙胍須減量使用；當患者eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）時，不宜再開始使用二甲雙胍，已使用的患者則應減量使用。

2）SGLT2抑制劑：卡格列凈用于eGFR為30 ～ 59 mL/（min·1.73 m2）的患者時須減量至100 mg/d。達格列凈用于eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的患者時不需減量，但不推薦用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者，禁用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者。恩格列凈用于eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的患者時也不需減量，但不推薦用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者。

3）第二代磺酰脲類藥物：格列喹酮用于合并慢性腎臟病3期患者時不需減量。格列美脲用于合并慢性腎臟病3a期患者時須減量，并禁用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列吡嗪和格列齊特用于合并慢性腎臟病3期患者時須減量，并禁用于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者。格列本脲禁用于eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）的患者。

4）格列奈類藥物：依據相關專家共識[4]，那格列奈和瑞格列奈用于合并慢性腎臟病3期患者時都不需減量。

5）噻唑烷二酮類藥物：噻唑烷二酮類藥物用于合并慢性腎臟病3期患者時都不需減量。

6）α-葡萄糖苷酶抑制劑：α-葡萄糖苷酶抑制劑用于合并慢性腎臟病3期患者時都不需減量。

7）DPP-4抑制劑：利格列汀用于合并慢性腎臟病3期患者時不需減量。西格列汀、沙格列汀和維格列汀用于合并慢性腎臟病3a期患者時也不需減量，但用于eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者時須減量。

3.3 合并慢性腎臟病4期患者

利格列汀、那格列奈和吡格列酮都能用于合并慢性腎臟病4期患者，且都不需減量。鑒于臨床數據有限，格列喹酮應慎用于合并慢性腎臟病4期患者[7]。出于謹慎，瑞格列奈用于合并慢性腎臟病4期患者時最好減量。

3.4 合并慢性腎臟病5期患者

對于2型糖尿病合并慢性腎臟病5期患者，由于他們發(fā)生低血糖癥的風險顯著增高，故應選用不經或極少經腎臟排泄的降血糖藥物。建議使用胰島素。此外，吡格列酮、那格列奈和利格列汀也可用于合并慢性腎臟病5期患者，且不需減量。瑞格列奈用于合并慢性腎臟病5期患者時須減量，以降低低血糖風險。格列喹酮應慎用于合并慢性腎臟病5期患者。

目前，多個臨床指南明確推薦二甲雙胍聯(lián)合SGLT2抑制劑作為2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的一線降血糖方案。臨床醫(yī)師應根據患者的具體情況制定個體化的降血糖方案，以確保在有效控制患者血糖水平的同時，能夠延緩患者腎臟病進展，且不增高低血糖癥等不良事件的發(fā)生風險。

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