PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療晚期肝癌的療效分析

付慧英 柯傳慶 章柏平 彭恩蘭

摘 要 目的：探討分析PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療晚期肝癌臨床效果和不良反應。方法：將66例晚期肝癌患者隨機分為對照組（n=33，給予侖伐替尼治療）和觀察組（n=33，給予PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療），對比兩組臨床治療效果和不良發生情況。結果：觀察組肝區疼痛緩解有效率高于對照組（81.8% vs 54.5%），不良反應發生率低于對照組（12.1% vs 45.5%），靶病灶治療總有效率高于對照組（75% vs 45%，均P<0.05）。結論：PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療晚期肝癌臨床效果顯著，且可降低不良反應發生率。

關鍵詞 晚期肝癌 PD-1抑制劑 侖伐替尼 臨床效果 不良反應

中圖分類號：R979.19； R735.7 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2022）03-0029-02

Analysis of efficacy of PD-1 inhibitor combined with renvatinib in the treatment of advanced liver cancer

FU Huiying， KE Chuanqing， ZHANG Baiping， PENG Enlan（Department of Oncology， 908 Hospital， Joint Service Support Force of the Chinese People’s Liberation Army， Nanchang 330000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical effect and adverse reactions of PD-1 inhibitor combined with renvatinib in the treatment of advanced liver cancer. Methods： Sixty-six patients with advanced liver cancer were randomly divided into a control group （n=33， treated with ranvatinib） and an observation group （n=33， treated with PD-1 inhibitor combined with ranvatinib）. The clinical effects and adverse events were compared between the two groups. Results： The effective rate of pain relief in the liver region of the observation group was higher than that of the control group （81.8% vs 54.5%）， the incidence of adverse reactions was lower （12.1% vs 45.5%） and the overall response rate of the target lesion treatment was higher （75% vs 45%， all P<0.05） in the observation group than the control group. Conclusion： The clinical effect of PD-1 inhibitor combined with ranvatinib for the treatment of advanced liver cancer is significant， and furthermore the incidence of adverse reactions can be reduced.

KEy wORDS advanced liver cancer； PD-1 inhibitor； ranvatinib； clinical effect； adverse reaction

晚期肝癌是指肝癌已經出現明顯癥狀，包括腫瘤的相關癥狀和合并慢性肝病的癥狀。晚期肝癌患者一般表現為明顯的腹痛和出現相應的疼痛，具備日漸消瘦、惡病體質和肝功能造成損害等特征，患者進食困難，較嚴重患者的腹部飽脹，還會出現低蛋白血癥、營養物質流失、腎功能損害等現象。當癌細胞在患者身體器官發生轉移時會造成各器官功能衰竭，晚期肝癌治療手段以營養支持為主，保持高蛋白飲食，輸入氨基酸、白蛋白，適當抽腹水可以減輕患者腹脹。晚期肝癌具有高發病率和死亡率，嚴重威脅患者生命。隨著現代醫學不斷發展，近年來，程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1， PD-1）抑制劑聯合侖伐替尼在惡性腫瘤的治療上有了新的突破。本文探討分析PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療晚期肝癌臨床效果以及不良反應，現報道如下。

1.1 一般資料

將2018年12月—2020年12月本院收治的66例晚期肝癌患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組（n=33）和觀察組（n=33）。對照組：男20例，女13例；年齡40～70歲，平均年齡（60.16±3.12）歲；病程2～10個月，平均病程（5.21±0.78）個月。觀察組：男18例，女15例；年齡48～78歲，平均年齡（61.05±3.09）歲；病程2～9個月，平均病程（5.18±0.72）個月。兩組一般資料對比差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會審批，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準：經術后病理證實符合《原發性肝癌診療規范（2019 年版）》[1]診斷標準；中國肝癌分期分期為Ⅳ期；患者臨床資料完整。

排除標準：既往接受過免疫檢查點抑制劑治療者；既往接受過靶向藥物治療者；合并其他惡性腫瘤者。

1.3 治療方法

對照組給予口服甲磺酸侖伐替尼膠囊（商品名：樂衛瑪，Patheon Inc）治療，體質量≥60 kg，12 mg/（次·d）；體質量<60 kg，8 mg/（次·d）。21 d為一個療程，共治療2個療程。

觀察組在對照組基礎上給予靜脈滴注卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡，蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司），200 mg/次，3周1次。21 d為一個療程，共治療2個療程。

1.4 觀察指標

1）對比兩組治療后肝區疼痛緩解有效率，判定標準：①完全緩解，患者疼痛消失；②部分緩解，患者疼痛完全不影響睡眠；③輕微緩解，患者疼痛影響睡眠，但仍可自然入睡；④無效：患者疼痛沒有任何緩解。肝區疼痛緩解有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數+輕微緩解例數）/總例數×100%。

2）對比兩組不良發生情況，包括疲乏、高血壓、食欲下降、腹瀉等。

3）通過改良的實體瘤應答評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST）評估兩組靶病灶治療有效率。評價標準：①完全緩解，靶病灶或增強病變消失；②部分緩解，直徑之和減少至原有的70%；③疾病進展，直徑之和增加20%；④疾病穩定，疾病進展與部分緩解之間。靶病灶治療有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數+疾病穩定例數）/例數×100%。

1.5 統計學方法

2.1 肝區疼痛緩解有效率

治療后，觀察組肝區疼痛緩解有效率高于對照組（表1，P<0.05）。

2.2 不良反應情況比較

治療后，觀察組不良反應發生率低于對照組（表2，P<0.05）。

2.3 靶病灶治療效果比較

治療后，觀察組靶病灶治療總有效率高于對照組（表3，P<0.05）。

近年來靶向治療和免疫治療肝癌在臨床中應用廣泛。侖伐替尼為多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，最早被運用于治療甲狀腺癌的靶向治療，因其客觀緩解率高、無進展生存期長，逐漸取代索拉非尼，成為新一代治療不可切除肝細胞癌的一線藥物[2]。侖伐替尼一方面抑制血管內皮生長因子受體FLT1、KDR、FLT4的活性達到阻滯腫瘤生長，促進腫瘤細胞死亡；另一方面抑制纖維細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等腫瘤因子的增殖，達到抑制癌細胞存活與進展的目的[3]。靶向治療雖然起效快，短時間內使腫瘤明顯縮小的幾率相對較高，但是靶向藥存在易耐藥、療效持續時間短、難以控制病情進展等方面的不足。

聯合免疫檢查點抑制劑可提高抗腫瘤活性，延長生長期。PD-1抑制劑是免疫哨點單抗藥物，被認為是抗癌特效藥物，在下調免疫系統和促進自身耐受中起著重要作用。PD-1通過促進淋巴結中抗原特異性T細胞凋亡和程序性細胞死亡的雙重機制，同時減少調節性T細胞抗炎，促進T細胞功能的恢復與增殖，發揮T細胞識別、殺傷癌細胞的功能，發揮自身免疫功能[4]。正常情況下，PD-1誘導發生在T細胞活化后啟動抑制反饋機制，并且對于減少T細胞受體的信號是非常必要的，從而防止了T細胞受體的任何過度激活。所以產生的抑制反應導致細胞周期停止、細胞因子產生減弱和葡萄糖代謝下降[5]。因此，PD-1在促進調節性T細胞發育和抑制自反應性T細胞中是至關重要的。侖伐替尼抑制的激酶中包括血管內皮生長因子受體，刺激腫瘤微環境并誘導活化的細胞毒性T細胞，從而促進抗PD-1治療的抗腫瘤活性[6]。PD-1抗體起效時間很長，一般要2～3個月才會發生作用，如果單純使用PD-1抗體治療肝癌，效果不是很明顯。侖伐替尼見效時間很快，而PD-1抑制劑對患者發揮抗體作用，兩者相結合治療肝癌效果更明顯[7]。本研究結果顯示，觀察組肝區疼痛緩解程度更加顯著，不良反應發生率低于對照組，靶病灶治療總有效率高于對照組（均P<0.05）。

綜上所述，PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療晚期肝癌臨床效果好，且可降低不良反應。

參考文獻

[1] 中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政醫管局. 原發性肝癌診療規范（2019年版）[J]. 中華消化外科雜志， 2020， 19（1）： 1-20.

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[3] 徐彬， 朱小東， 黃成， 等. 侖伐替尼聯合程序性死亡受體-1抗體治療不可切除或進展期肝細胞癌的臨床療效[J]. 中華消化外科雜志， 2021， 20（2）： 197-204.

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[7] 滕穎， 丁曉燕， 李文東， 等. 程序性細胞死亡受體1抑制劑聯合侖伐替尼治療晚期原發性肝癌的效果及不良反應[J]. 臨床肝膽病雜志， 2021， 37（3）： 606-610.