急性呼吸窘迫綜合征的發病機制及其研究進展

賈俊磊

摘要：急性呼吸窘迫綜合征（ ARDS） ，是致使急性呼吸衰竭乃至多器官衰竭的一個重要因素。其發病急，病情重且死亡率高，加速了危重病人的死亡。本文主要對近年來ARDS的發病機制做一綜述，以期為臨床治療提供參考依據。

關鍵詞：急性呼吸窘迫綜合征;發病機制;綜述文獻

一、概述

急性呼吸窘迫綜合征是各種致病因素導致的肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞損傷，肺微血管通透性增加，造成彌漫性肺間質及肺泡水腫及肺透明膜形成，從而產生急性低氧性肺功能不全。臨床表現為呼吸窘迫、頑固性低氧血癥、發紺和彌漫性濕啰音。在臨床上， ARDS 的診斷主要是根據動脈血氣分析和影像學表現。

二、機制

ARDS發病的核心理論是急性炎癥反應加重了肺泡上皮或血管內皮細胞的損傷，使其通透性增加，從而導致富含蛋白質的水腫液進入肺泡，最終呼吸衰竭。血管的通透性的增加將最終導致ALI進展為ARDS和最終的纖維化。以下為ALI / ARDS發生的主要機制。

1炎癥反應的失衡

1.1 直接影響：多個信號轉導通路被激活，并呈現級聯放大效應，引起炎癥性損傷。其過程如下：在各種損傷因素的刺激下，引起相應轉錄因子活化，調節炎癥介質基因的表達，炎性介質繼而誘發多形核白細胞和肺泡巨噬細胞等多種炎癥細胞聚集、激活并釋放多種炎性細胞因子、趨化因子和其他細胞毒性物質等，造成肺組織細胞損傷。

相關通路有NF-κB信號通路、Toll 樣受體信號通路、 p38 絲裂霉素原活化蛋白激酶信號通路、信號轉導-轉錄活化因子-3 信號通路等。

1.2繼發影響：肺部的感染與炎癥的擴散可能會導致系統性感染和全身炎性反應綜合征。因此，大多數難治性 ARDS 患者的死亡原因并非只是單純的呼吸衰竭，而是多器官衰竭或者膿毒癥。

1.3一些炎癥介質在ARDS中具有特殊作用。

白細胞介素-8（ IL-8） ，作為一種重要的炎癥介質和促炎因子，不僅能誘導和激活中性粒細胞，導致氧自由基、蛋白酶和炎癥介質的釋放，還在細胞分裂、免疫功能的調節上發揮作用。

TNF-α有促炎和調節免疫的作用，通過促進血管內皮黏附分子的表達，刺激巨噬細胞活化和遷移，并可參與肺泡-毛細血管屏障的損傷。

此外，IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18等也在ARDS的發生發展中發揮作用。

2.血栓形成

在ALI和ARDS中，在凝血、抗凝與纖溶之間出現了顯著的不平衡。肺泡和肺間質中凝血活動增強及纖溶活動減弱，這與組織因子活化，蛋白C 活性下降， 1型纖溶酶原激活抑制劑（PAI-1）水平增高有關。血栓的出現加速了疾病的發展，并能引起相關并發癥。

血小板的分泌代謝產物如IL-1和血栓素A2 ，使中性粒細胞的殺菌活性提高，促進中性粒細胞胞外誘捕網的形成。

3.肺泡上皮與血管內皮的損傷

3.1肺泡-毛細血管屏障通透性增加。屏障破壞，大量富含蛋白質的水腫液進入肺泡腔及肺間質，引起肺泡充盈及肺水腫，妨礙氣體交換，進而肺功能衰竭。

在保證肺泡—毛細血管屏障的完整性中，致密蛋白起著不可或缺的作用。它是氧化應激的靶標，病原體、炎癥介質、缺氧、有害氣體及煙霧等會刺激它，導致氧化還原失衡伴隨活性氧的過度產生，進而損害肺泡—毛細血管屏障功能。

3.2肺泡上皮功能損壞。 肺泡液清除是肺泡上皮的一項重要功能，快速清除肺泡液與改善ARDS患者的臨床結果有關。

3.3肺血管內皮功能受損。完整的肺血管內皮功能主要有以下五方面：能調節肺泡的通透性;對毛細血管內膜的修復及重塑有重要意義;合成與釋放血管活性物質前列環素（PGI2）和NO來調節血栓形成;合成和釋放炎癥介質TNF-α、IL-1β、IL-8等。

4.凋亡、壞死和纖維化

4.1 細胞壞死和凋亡調節了 ARDS中炎癥的發生、微血栓的形成以及生物化學改變。

4.2 凋亡通路的調節失衡可能在ARDS發病過程中發揮重要作用，研究證實ARDS中存在肺泡上皮、內皮細胞凋亡增強和中性粒細胞凋亡延遲的現象。肺泡上皮和內皮細胞凋亡增強會損傷肺泡—毛細血管屏障，加速疾病的進展。而肺內中性粒細胞以及巨噬細胞的凋亡延遲，炎性細胞作用時間增長、作用加強，加重炎性反應。

4.3 部分 ARDS患者可發展為肺纖維化，嚴重影響肺的結構與功能。其原因是肺泡的過度損傷通過一系列反應激活了體內的增殖修復體系，最終肺的順應性下降。

5. 水通道蛋白與肺損傷

肺損傷后，肺水腫是其主要病理特點。同時多數研究證實，水通道蛋白數量的減少及其活性降低在絕大多數ARDS中均存在。

水通道蛋白（AQPs）是一種介導水分子在細胞內外跨膜轉運的跨膜蛋白家族，其功能是維持細胞內外水平衡。肺組織中存在AQP 1、3、4、5、8、9這六種AQPs，它們在肺內的分布呈現特異性，其中AQP1主要轉運肺間質內液體，與消除肺水腫有關;AQP5主要在肺泡I型上皮細胞水分子的轉運中發揮作用，關系著肺泡腔內液體的重吸收。

三、總結

隨著對干細胞多向分化潛能的深入研究，發現干細胞治療是一個具有前景的新的治療方法：通過內源的、外源的肺干細胞甚至經過基因修飾的干細胞可使肺組織再生和修復。基于ARDS中特征性miRNA的改變，人們有望從miRNA水平進行干預、治療或預后的判斷。

近年來，國內外科研人員及醫學工作者采用基因組學、蛋白質組學和遺傳學等方法對ARDS發病機制進行研究，但目前的成果還不足以完全解釋其發病，人們需要更深入地探索，從而為ARDS的臨床治療及藥物研發提供理論依據和信息參考。

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