對藥品生產過程偏差管理的探討

計林菁

摘要：藥品質量關乎民生，對藥品生產過程進行嚴格質控十分必要。而偏差管理作為方便質量回顧和趨勢分析的有效工具，切實符合以預防為主，持續改進的質量管理原則，為藥品生產質量持續改進指明方向。故此文章以下就藥物生產偏差管理必要性為切入點，結合偏差范圍及分類，詳細闡述偏差管理措施，以期有效提升產品質量，保障人民用藥安全。

關鍵詞：藥品生產;偏差管理

質量保障體系的核心為：質量是生產出來的，而不是檢驗出來的。故此對藥品生產過程的監控十分必要。目前我國實施的GMP更多側重制藥企業的硬件設施，軟件要求對比其他發達國家起步較晚，這對于我國藥品出口進入國際市場帶來較大影響。而在藥品生產過程中，均會出現一些偏差，如果對偏差要求較為松懈，便會使得實際生產過程越加偏離既定標準，甚至出現如齊二藥或刺五加藥品事件。而偏差管理作為質量管理體系中的重要環節，是制藥企業提升質量管理水平的主要措施。故此在藥品生產過程中，嚴格執行偏差管理，可直接提升制藥企業總體質量監管情況，提升藥品安全性能。

一.藥物生產偏差管理重要性

早在2010年修訂版的《藥品生產質量管理規范》中便已經增加了“偏差處理”的相關內容，并將既往的檢驗質量管理更改為全面質量管理，該次的修訂優化可視為醫藥行業的一大進步[1]。偏差管理立足于質量控制前提下，增加信息反饋制度，將過去對檢驗結果的處理更新為對檢驗結果趨勢的處理，深入貫徹預防機制，發現不良趨勢及時采用針對性策略予以糾正，而不是等到錯誤已經發生時才能進行補救措施，從根本上避免了一系列問題的發生。而偏差管理針對藥品生產質量管理時，充分落實“防微杜漸、持續改進”的質量監督方針[2]。另外任何藥品在生產過程中，設備的老化、產品原料的差異、操作不當等因素影響下，均會出現各種偏差值。當偏差出現后，如果能針對其進行科學有效的調整，總結其中原因并進行管理和控制，就可以保障產品生產過程始終處于標準狀態，顯著降低質量問題發生率。

二.偏差產生范圍及分類

（一）偏差產生范圍

嚴格、明確、清晰的藥品生產工藝、物料平衡限度、操作規范以及檢驗方法等是發現偏差存在的基礎前提。另因藥品生產技術和標準較高，又是人力、機器、物料、工法等主要步驟集成的復雜過程，當這些因素中某一個環節出現偏差，都會影響藥品最終質量。以下就對生產過程中偏差出現的幾個方面進行列舉：（1）藥品原料平衡超出收率既定的標準范圍;（2）生產時間控制超出工藝規定范圍;（3）生產工藝條件發生變化;（4）生產環境發生改變，如壓差、溫度、濕度不符合標準等;（5）生產設備作業異常，降低成產質量;（6）產品含量過高或過低;（7）生產記錄填寫錯誤、修改錯誤或者記錄不完整等;（8）計算機系統故障等。

（二）偏差分類

按照產品質量影響，可將偏差歸納為重要偏差、一般偏差和微小偏差，主要秉持的原則為偏差性質、對質量、安全性的潛在影響以及對注冊、客戶要求等的偏離情況進行綜合分類[3]。重要偏差：偏差性質，嚴重違反GMP要求;質量影響，或將導致同批次產品不合格或多批次產品均不合格;安全性影響，對人體可造成較大傷害;偏離注冊范圍和客戶要求。一般偏差：偏差性質，對GMP要求存在一定影響;質量影響，可導致同一批次生產藥品存在部分不合格產品;安全性影響，對人體健康可能造成一定傷害;沒有偏離注冊要求和客戶要求。微小偏差：偏差性質，幾乎不影響GMP要求;質量影響，對產品質量無明顯影響;安全性影響，不存在安全風險;沒有偏離注冊要求和客戶要求。

三.強化偏差管理的措施

（一）偏差處理程序

（1）在日常生產中，工作人員當發現任何生產偏差時，無關大小，都應立即向相關部門進行報告，并在生成記錄中詳細記錄并簽名。根據偏差可產生的影響采取必要措施，防止偏差波及范圍持續擴大，給更多藥品生產帶來影響，并立即發起偏差調查，查明其中原因。（2）相關部門的主管人員應該在發生偏差情況的24h內及時填寫偏差處理單，并遞交給質量部門，質量部門在接受單據后，確定偏差名稱，并進行編號、等級以及分類[4]。（3）無論偏差等級大小，均應該對其質量影響進行評估，根據上述分類內容，進入預防流程，經批準后，偏差主管跟蹤糾正偏差情況，并針對處理步驟和結果進行上報。

（二）偏差調查和評估

質量部門的偏差管理人員應組織人員進行偏差調查和評估，根據實際情況制聯系不同部門工作人員展開生產步驟上的詳細介入，必要時可以邀請注冊以及工程等專業人員加入其中。評估的主要內容為出現偏差的根本原因、對藥品的質量影響以及進一步糾正整改和預防措施等。

（1）偏差的影響評估

①影響產品質量，需要評估對同批次藥品的影響以及其他售出產品的影響;

②影響質量體系，至少包括驗證狀態、注冊文件以及客戶需求。

（2）收集相關數據

①聯系提出偏差的工作人員，詳細了解偏差產生的主要過程及細節等，詳細記錄并留存交流記錄，管理人員簽字;②審閱相關批次生產記錄;③對比曾經是否發生過類似偏差事件;④對可能受到影響的本次以及前、后批次產品進行必要檢查;⑤進行穩定性能等必要試驗。

（3）調查評估方法

評估方法有頭腦風暴、魚刺圖（因果分析圖）以及5Why（5次為什么）等質量管理工具，以及失敗模式、危害可操作性分析工具[5]。

（三）預防措施

（1）涉及產品處理：降級、返工、銷毀等;

（2）其他糾正措施：售賣藥品緊急召回，通知相關客戶等。

（四）偏差記錄歸檔

質量管理部門根據偏差情況構建偏差臺賬、管理檔案、處理單、評估報告、糾正表格等。并對涉及偏差的產品名錄進行原版留檔和復制，保存時限應遵循企業文件管理規定[6]。

四.結束語

在藥品生產過程中，出現偏差在所難免，而通過管理和控制將偏差值控制在GMP要求之內，便可保障藥品生產質量。但是這需要制藥企業高度重視偏差管理，在實際生產過程中認真履行偏差管理制度，執行偏差管理流程，才能不斷降低偏差發生率，減少藥品質量問題。當發生偏差時應及時上報并啟動糾正預防程度，對可能影響到的藥品進行深入調查，采取正確的解決辦法，實現藥品質量安全可控性。

參考文獻：

[1]郭鋒，甄全偉，戴海潮.偏差管理在制藥企業中的實施[J].上海醫藥，2021，42（13）：51-54.

[2]謝偉.藥品GMP質量管理體系中變更控制、偏差管理、質量風險管理分析[J].化工設計通訊，2020，46（1）：217-218.

[3]汪達，張寶月，龍華燕.藥品生產偏差管理探討[J].化工與醫藥工程，2019，40（4）：61-64.

[4]曹琳琳，武志昂.2016—2019年被收回GMP證書的藥品生產企業存在的缺陷分析及改進建議[J].中國現代應用藥學，2021，38（9）：1107-1113.

[5]裴雪芳，林建蘋，樓琛莎.制藥企業偏差調查管理SOP的建立與應用[J].全科口腔醫學電子雜志，2019，6（15）：8-9.

[6] Kutty D K ， ?Hallur N ， ?Siddiqa A ， et al. Management of Sub-Condylar and Angle of Mandible Fracture by a Trans-Buccal Trocar Along With an Intra-Oral Approach[J]. Indian Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery， 2020， 72（4）：538-544.

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