血液透析發(fā)生結(jié)核感染的影響因素分析

許慧瑩 李月紅 呂佳璇 武向蘭

2020年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)發(fā)布的《2020年全球結(jié)核病報告》總結(jié)了2019年全球和不同國家或地區(qū)結(jié)核病的流行情況，全球約有1000萬人患有結(jié)核病。 全球30%左右人口有結(jié)核菌感染，其中只有約10%會發(fā)展成活動性結(jié)核病。我國是結(jié)核病高發(fā)地區(qū)之一，結(jié)核病患者人數(shù)居世界第二位，且耐藥結(jié)核負(fù)擔(dān)較為嚴(yán)重。維持性血液透析患者免疫功能低下,結(jié)核感染風(fēng)險高，發(fā)病率為正常人群的3～25倍[1]。傳統(tǒng)結(jié)核感染者臨床表現(xiàn)為午后低熱、乏力、夜間盜汗、咳嗽、咳痰、咯血等癥狀，而透析患者結(jié)核癥狀并不典型，易誤診和漏診。本研究回顧性分析我院維持性血液透析合并結(jié)核感染患者的臨床特點(diǎn)，以提高對結(jié)核感染的警惕。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，是防治結(jié)核感染、控制疾病傳播的關(guān)鍵措施。

資料與方法

一、一般資料

分析2018年5月-2019年8月在我院維持性血液透析的150例患者，原發(fā)病包括糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎病等，透析應(yīng)用費(fèi)森尤斯4008S透析機(jī)，F(xiàn)X80高通透析器，血流量大于200mL/min，透析液500mL/min。

二、研究方法

收集患者病史、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查(胸腹部CT)及治療轉(zhuǎn)歸，每月一次透析質(zhì)控檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，至少12次，取均值，包括血紅蛋白、血清總蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、血糖、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、總膽固醇、甘油三酯、T-spot-TB等，進(jìn)行回顧性分析。結(jié)核的診斷方法：(1)發(fā)熱、乏力、盜汗、咳嗽、消瘦等臨床癥狀；(2)病原學(xué)抗酸染色檢測出結(jié)核桿菌陽性(檢測步驟：涂片上滴加石炭酸復(fù)紅液5分鐘以上，水洗；第二液脫色約2分鐘以上至無紅色脫出或略呈粉紅色為止，水洗；第三液復(fù)染30秒，水洗。自然干燥后鏡檢抗酸桿菌呈紅色。)(3)病理結(jié)果為結(jié)核感染(病理學(xué)可見肉芽腫伴干酪樣壞死，外周有纖維結(jié)締組織和慢性炎癥細(xì)胞浸潤，病變周邊可見朗格漢斯巨細(xì)胞，抗酸染色陽性。)(4)PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性，或抗結(jié)核抗體陽性，或結(jié)核基因(TB-PCR)檢測陽性；(5)不明原因發(fā)熱，試驗(yàn)性抗結(jié)核治療后臨床癥狀緩解。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 20.0軟件分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示,P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

一、維持性血液透析患者的一般資料

150例穩(wěn)定透析患者中，原發(fā)病包括糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎病等，透析齡為(1～244)月，年齡為(27～86)歲，男女性別比例為1.5 ∶1(見表1)。

表1 維持性血液透析患者的一般資料

二、維持性血液透析合并結(jié)核感染患者的臨床特點(diǎn)

確診結(jié)核感染者11例，發(fā)病率為7.33%。其中男性7例，女性4例，年齡32～84歲，血透齡1～84月。原發(fā)病為糖尿病腎病5例，多囊腎2例，缺血性腎損傷1例，ANCA相關(guān)小血管炎1例，肝移植術(shù)后1例，高血壓腎病1例。透析通路為動靜脈內(nèi)瘺6例，半永久插管5例，均為每周3次，每次4h透析，間斷進(jìn)行血液灌流和血液濾過。11例患者中包括肺結(jié)核5例，胸膜結(jié)核3例，淋巴結(jié)結(jié)核1例，脊柱結(jié)核1例，附睪結(jié)核1例。臨床主要表現(xiàn)為漿膜腔積液6例(54.5%)，發(fā)熱5例(45.5%)，局部膿腫2例(18.2%)，局部淋巴結(jié)腫大1例(9.1%)。T-spot-TB和結(jié)核抗體均陽性者2例(18.2%)，均陰性者3例(27.3%)，T-spot-TB陽性而結(jié)核抗體陰性者6例(54.5%)，病原學(xué)檢測陽性者2例(18.2%)，病理學(xué)診斷結(jié)核者1例(9.1%)。

透析充分性平均kt/v值1.1±0.2，血沉(69.0±26.6)mm/h，血紅蛋白(94.7±11.6)g/L，血清白蛋白(34.6±2.0)g/L，血肌酐(593.6±221.4)umol/L，血紅蛋白、血清白蛋白、血肌酐較無結(jié)核感染者明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血小板(228.7±103.5)×109/L明顯高于無結(jié)核感染者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2、表3)。

表2 結(jié)核感染與無結(jié)核感染的血透患者比較

表3 血透患者結(jié)核感染的相關(guān)因素及感染率

將入選患者的一般情況和臨床資料作為協(xié)變量，發(fā)生結(jié)核感染作為因變量(1=發(fā)生結(jié)核感染，0=未發(fā)生結(jié)核感染)，多因素分析顯示低白蛋白血癥和貧血是血透患者結(jié)核感染的獨(dú)立危險因素(見表4)。

表4 結(jié)核感染的多因素logistic回歸分析

三、治療及轉(zhuǎn)歸

11例患者均給予4聯(lián)抗結(jié)核治療(異煙肼或帕司煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、莫西沙星或左氧氟沙星)及規(guī)律血液透析治療，其中10例患者結(jié)核好轉(zhuǎn)， 1例患者因多重耐藥感染、呼吸衰竭去世。

討 論

全球目前接受腎臟替代治療的終末期腎臟病患者超過260萬[2,3]。Liyanage等[3]預(yù)測到2030年全球?qū)⒂?40萬接受腎臟替代治療的患者，增長率最快的依次為亞洲、非洲和拉丁美洲。結(jié)核感染為全球傳染病患病率和死亡率的主要原因之一，截至2013年結(jié)核患病人數(shù)達(dá)到900萬人[4]。老年和男性患者感染結(jié)核的風(fēng)險較高，有結(jié)核感染的ESRD患者男女比例約為1.9±0.6[5]，本研究中11例結(jié)核患者中男性7例，占63.6%。

終末期腎病和接受腎臟替代治療的患者結(jié)核感染的主要原因包括：1)免疫功能低下：終末期腎病患者腎小球?yàn)V過率下降、代謝廢物蓄積，免疫功能受損，中性粒細(xì)胞減少，單核/巨噬細(xì)胞吞噬功能降低，B細(xì)胞數(shù)量下降，T細(xì)胞凋亡數(shù)量增加，白介素-2受體密度和NK細(xì)胞功能異常[6]，結(jié)核感染風(fēng)險明顯增高。2)維持性血液透析患者存在維生素D缺乏，維生素D缺乏會損害單核細(xì)胞功能，降低Cathelicidin(一種能夠破壞結(jié)核分枝桿菌的肽)的產(chǎn)生，導(dǎo)致感染結(jié)核風(fēng)險增加，容易誘發(fā)結(jié)核活動[7]。3)部分腎病或腎移植患者長期服用免疫抑制劑，合并糖尿病、腫瘤、慢阻肺、低蛋白血癥、營養(yǎng)不良和貧血等均會增加結(jié)核感染的風(fēng)險[8-9]。本研究中11例結(jié)核患者均有嚴(yán)重貧血，6例有低蛋白血癥，5例有糖尿病，2例長期服用免疫抑制劑。

本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核感染患者血小板水平明顯升高，原因在于：1)研究發(fā)現(xiàn)感染性疾病中血小板計(jì)數(shù)與白細(xì)胞介素-6呈正相關(guān)，血小板是反應(yīng)炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)，結(jié)核患者中血小板、CRP和ESR升高[10]。2)多個研究認(rèn)為結(jié)核患者血小板數(shù)量增多，與調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞生長和血小板形成的IL-3、IL-6和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的過度表達(dá)有關(guān)[11]，血小板計(jì)數(shù)可反應(yīng)炎癥的嚴(yán)重程度。

維持性血透患者結(jié)核感染的臨床癥狀有隱匿性和不典型性[12]，60%～80%的患者出現(xiàn)肺外結(jié)核，遠(yuǎn)高于普通人群的4.5%[13]。Erkoc等[14]調(diào)查187例透析患者中，發(fā)生結(jié)核感染者30例，占10.5%，65.4%結(jié)核患者存在肺外感染灶。最常見的感染部位是肺和胸膜，占40.6%，腹膜結(jié)核有34.4%，淋巴結(jié)結(jié)核有15.6%。本研究中肺結(jié)核占45.5%，肺外結(jié)核占54.5%。普通人群中肺部結(jié)核感染患者常表現(xiàn)為低熱、咳嗽和咯血，上述癥狀在透析患者發(fā)生率較低，約占22%[15]，患者常表現(xiàn)為乏力、低熱、消瘦、食欲下降、胃腸道癥狀、淋巴結(jié)炎、骨痛、泌尿生殖道癥狀、腹膜炎、胸腔積液和心包積液等[13,16]。多數(shù)在新進(jìn)入血透的6個月內(nèi)結(jié)核感染得以診斷[6]，本研究11例患者中有6例(54.5%)在新進(jìn)入血透的1～6月內(nèi)確診。血透患者免疫功能受損，TST假陰性率增加，微生物學(xué)診斷率為19.2%～42%，組織學(xué)診斷率為22.7%～67.1%[17-19]。對于ESRD和血透患者，結(jié)核診斷要綜合臨床癥狀、影像學(xué)檢查、TST試驗(yàn)、IGRA試驗(yàn)及微生物學(xué)結(jié)果綜合判斷。血透患者結(jié)核感染的死亡率高，為12%～75%[6]，透析人員因密切接觸，院內(nèi)交叉感染風(fēng)險大，診斷延誤是導(dǎo)致死亡的主要原因。

本研究中有1例患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)血壓明顯升高，考慮與利福噴丁有關(guān)，予更換該藥后血壓情況改善。利福平/利福噴丁是CYP450酶的誘導(dǎo)劑，包括CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2D6、CYP1A2等，可提高其底物代謝速度，明顯降低血藥濃度[20]。本例患者從口服利福噴丁第5天開始出現(xiàn)血壓明顯升高，停藥5天后血壓恢復(fù)既往水平。

血透患者結(jié)核感染的治療原則是早治療、聯(lián)合用藥、適宜劑量和規(guī)律用藥。腎功能衰竭、透析清除、使用免疫抑制劑、低蛋白血癥、貧血等增加了抗結(jié)核治療的復(fù)雜性，需綜合考慮藥物代謝動力學(xué)，抗結(jié)核藥物副反應(yīng)較高，透析患者不良反應(yīng)發(fā)生率為46.3%～56%，尤其是神經(jīng)精神癥狀、肝功能損傷和胃腸道反應(yīng)[16]，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測。

本文的不足之處是臨床病例數(shù)量較少，且研究對象僅來源于單中心患者，后續(xù)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及收集多中心研究數(shù)據(jù)，以驗(yàn)證本文研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。