眼針為主治療中風后肩手綜合征系統評價和試驗序貫分析

崔楊，孫忠人，2，尹洪娜

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001）

中風病是由于血管問題引起的局灶性中樞神經系統損傷，如腦梗死、腦出血和蛛網膜下腔出血等［1］。其發病率、病死率和致殘率居高不下［2-3］，是世界第二大死亡原因［4-5］。而肩-手綜合征（shoulder-hand syndrome，SHS）是中風后主要并發癥之一，約有12%～49%腦卒中患者發病［6］，現代醫學將其命名為反射性交感營養不良［7］，又名復雜區域疼痛綜合征Ⅰ型［8］。SHS的主要癥狀包括患側上肢疼痛、局部關節腫脹、活動范圍受限等，嚴重者出現患肢攣縮甚至肌肉萎縮［9-10］，影響患側上肢功能恢復，降低患者的生活質量［11］。SHS起病隱匿，進展緩慢，常因患者忽視而延誤最佳治療時機，因此及時有效地治療SHS 對于中風病患者來說至關重要。

針灸療法作為中醫的重要組成部分，具有起效快、復發率低、副作用少的特點，尤其在止痛方面具有重要價值，已廣泛應用于腦卒中患者的康復治療中［12-16］。近年來，由著名老中醫彭靜山教授首創的眼針療法治療中風后SHS臨床報道較多，但尚無研究者從循證醫學的角度客觀分析和評價眼針治療中風后SHS的療效和安全性。因此，筆者對眼針為主治療中風后SHS的隨機對照試驗進行Meta 分析以及試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA），為臨床決策提供循證醫學證據。

1 資料與方法

本研究遵照Cochrane Handbook 以及系統評價和Meta 分析首選報告項目指南（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）執行［17-18］。

1.1 文獻檢索策略

檢索電子數據庫：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學數據庫（CBM）及臨床試驗注冊中心（clinical trial）、灰色文獻（www.opengrey.com）。檢索時間均從建庫—2021年6月1日。由2 名研究員使用主題詞結合自由詞的方式獨立搜索文獻。中文檢索詞：中風后肩手綜合征；肩手綜合征；反射性交感營養不良；復雜區域疼痛綜合征；眼針；眼針療法；眶周針。英文檢索詞：reflex sympathetic dystrophy［Mesh］；complex regional pain syndrome［Mesh］；poststroke shoulder-hand syndrome［ti，ab，kw］；shoulderhand syndrome ［ti，ab，kw］；acupuncture therapy［Mesh］；eye-acupuncture［ti，ab，kw］。

1.2 納入標準

基于PICOS（P：participants；I：intervention；C：control；O：outcomes；S：study design）流程采用了以下納入標準。

1.2.1 研究類型

眼針治療中風后肩手綜合征的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。語言限制為中文和英文。

1.2.2 研究對象

有明確診斷標準的中風后肩手綜合征患者。西醫診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》或《各類腦血管疾病診斷要點》；中醫診斷標準參考《中風病診斷與療效評定標準（試行）》；肩手綜合征診斷標準參考《腦卒中的康復評定與治療》。患者性別、種族、年齡、病程、病例來源均無限制。

1.2.3 干預措施

治療組：眼針療法或眼針聯合其他療法。當治療組為眼針聯合其他療法時，必須同時給予對照組相同的治療。針具材質、留針時間和療程均無限制。

對照組：陽性藥物或康復等非針刺療法。

1.2.4 結局指標

首要結局指標：眼針治療肩手綜合征臨床總有效率［19］。

次要結局指標：視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）；肢運動功能評測（Fugl-Meyer 評分）；不良事件［20］。

各結局指標均選取治療結束終點數據。

1.3 排除標準

①重復發表/二次分析的文獻；②無法獲取全文/數據缺失的文獻；③沒有基線評估的文獻；④眼針聯合其他針刺療法的文獻。

1.4 文獻選擇

經過EndNote X9 剔除重復文獻后，由2 位研究人員分別按照納入標準和排除標準對所有標題和摘要進行獨立評審，審查和確定合格性研究。在初步排除不符合標準的研究后，下載并仔細閱讀標題和摘要符合標準的研究全文，最終確定納入研究，確定并記錄不符合標準的研究的原因。兩位研究人員通過討論解決分歧，如果不能達成協議，則由仲裁人作出決定。所有研究人員均為具有2年以上針灸臨床經驗的注冊中醫醫師。

1.5 數據提取

確定最終要納入的文章后，準備預定義數據模板。2名研究員根據模板分別獨立提取和錄入數據。數據包括研究特點（第一作者、發表年份、實施地點），參與者特點（組別、人數、平均年齡、病程），干預措施（療程、頻次、實驗組類型、對照組類型），結局指標及不良事件。完成后由另一位沒有參與數據錄入的研究員進行檢查。

1.6 方法學質量評價

根據Cochrane 協作網推薦［21］，評估所有納入RCTs的7 個主要偏倚風險，包括隨機序列生成（選擇偏倚），分配隱藏（選擇偏倚），參與者盲法（實施偏倚），結果測量者盲法（測量偏倚），不完整的結局指標（失訪偏倚），選擇性報告（報告偏倚）和其他偏倚。2 名研究員獨立使用軟件Review Manager 5.4 將偏倚風險評估為3 個等級：“高”或“低”或“不清楚”。任何分歧通過討論解決，如無法解決則由仲裁人作出決定。

1.7 統計學分析

采用Stata 15.1 軟件進行Meta 分析評價及綜合效果。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其相應的95%置信區間（confidence intervals，CIs）進行統計學有效性分析。連續變量數據采用加權均數差（weighted mean differences，WMDs）和相應的95%CIs進行統計有效性分析。統計學設定檢驗標準P＜0.05。以I2進行異質性定量分析，其中I2＞50%表示納入的所有臨床研究的異質性較大，采用隨機效應模型進行分析［22］。相反，則采用固定效應模型進行分析。本研究的目的是評價眼針治療中風SHS 的有效性，因此，主要根據干預措施進行分類和亞組分析，以減少偏倚的風險。根據研究需要，采用敏感性分析對結果的穩定性進行檢驗。如果結局指標包含9 項以上的研究，則使用漏斗圖來評估發表偏倚，如果結局指標沒達到9 項研究標準，則使用Egger′s 檢驗來量化發表偏倚的顯著性，以P＜0.05 代表差異具有統計學意義。

1.8 試驗序貫分析

采用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）估計Meta 分析樣本量的標準值，軟件版本為TSA 0.9.5.10 Beta。計算所需信息規模（RIS）、α 支出函數、試驗利益的連續監測邊界和無效邊界評估。

2 結果

2.1 檢索結果

初步檢索到332 篇文獻，其中PubMed 61 篇，Embase 126 篇，CENTRAL 19 篇，Web of Science 25 篇，CNKI 15 篇，VIP 7 篇，萬方8 篇，CBM 7 篇，灰色文獻和候選文獻參考文獻64篇。刪除重復后，剩余185篇，其中有143 篇不相關研究和12 篇非RCT 研究。在進一步閱讀全文后，有2篇研究無法獲得全文，18篇研究不符合治療組與對照組納入標準。最終，納入10 項符合標準的研究進行統計分析。見圖1。

2.2 納入研究的特點

納入10 篇RCTs，包括20 個干預組，1 045 例患者。有4 篇研究報道了詳細的資金資助信息［23-26］。所有研究均發表于2014年或之后。詳情見表1。

表1 納入RCT的基本特征

在10項研究中，8項研究提到了隨機序列的產生，其中6項研究使用了隨機數表法［25-30］，1項研究使用了軟件程序隨機法［31］，1 項研究使用了不恰當的隨機方法［32］，其余研究未報告隨機方法。有2 項研究使用不透明的密封信封實施了分配隱藏［23-24］，1 篇研究使用了不恰當的分配隱藏方法［30］，其余研究均未提及。2 篇研究進行了臨床試驗前期注冊［23-24］，其余均未提及試驗的前期研究方案。納入的研究均未使用盲法。偏倚風險細節見表2，偏倚風險評估詳情見圖2和圖3。

表2 偏倚風險評估

2.3 結局指標

2.3.1 臨床總有效率

9篇研究報道了臨床總有效率，包含18個干預組，803例患者。各研究間的異質性為I2=14.9%，說明各研究間具有較好的同質性。選擇固定效應模型進行分析。結果顯示，治療組療效優于對照組，差異有極顯著性統計學意義（RR= 1.39，95%CI= 1.18～1.64，P=0.000 ＜0.001）。7 項研究的亞組分析結果顯示（RR=1.15，95%CI=1.07～1.25，P=0.000 ＜0.001），差異有極顯著性統計學意義，表明眼針+康復療法優于常規康復療法；2 項研究亞組分析結果顯示（RR= 1.39，95%CI=1.18～1.64，P=0.000 ＜0.001），差異有極顯著性統計學意義，表明眼針+熥療+康復臨床療效優于熥療+康復組。敏感性分析表明，逐條去除數據點，結果穩定。見圖4和圖5。

2.3.2 VAS評分

8 篇研究報道了VAS 評分。異質性檢驗I2=82.2%，選擇隨機效應模型進行分析。結果表明，治療組在降低VAS評分方面優于對照組，差異有極顯著性統計學意義（WMD=-0.88，95%CI=-1.17～-0.59，P=0.000 ＜0.001）。亞組分析，眼針+康復組優于常規康復組，差異有極顯著性統計學意義（WMD=-0.85，95%CI=-1.17～-0.53，P=0.000 ＜0.001）；眼針+熥療+康復組優于熥療+ 康復組，差異有極顯著性統計學意義（WMD=-1.03，95%CI=-2.00～-0.05，P= 0.000 ＜0.001）。見圖6。

2.3.3 Fugl-Meyer評分

8篇研究報道了Fugl-Meyer評分。異質性檢驗I2=87.1%，選擇隨機效應模型分析。結果顯示，治療組優于對照組（WMD=7.39，95%CI= 4.85～9.92，P=0.000 ＜0.001）。亞組分析，眼針+康復組優于常規康復組，差異有極顯著性統計學意義（WMD= 7.04，95%CI=4.34～9.75，P=0.000 ＜0.001）；眼針+熥療+康復組與熥療+ 康復組，差異無統計學意義（WMD=9.43，95%CI=-2.95～21.81，P= 0.762 ＞0.05）。見圖7。

2.4 發表偏倚

使用漏斗圖進行發表偏倚檢測，圖示無明顯不對稱情況，但數據點大多在圖片下方，表明各研究精確度較低。使用Egger′s 檢驗進行發表偏倚檢測，P=0.075 ＞0.05，無明顯發表偏倚。見圖8、表3。

表3 Egger′s Test

2.5 試驗序貫分析

TSA 結果如圖9所示。本篇Meta 分析關于臨床總有效率共納入9 篇研究，包括803 例患者。關于臨床總有效率所需的實際樣本量RIS 為419。RIS 基于以下統計指標進行計算：I 類錯誤概率（α = 0.05），Ⅱ類錯誤概率（β = 0.2），相對風險降低（RR= 20%）。TSA 結果顯示：z 曲線越過了傳統閾值（紅色虛線），也越過了TSA 閾值（下方的紅色實線），說明在滿足預期（RIS=419）之前已經得到了一個堅實的陽性結果，即眼針療效優于對照組的結果穩定，無需進一步研究驗證。

2.6 不良事件和安全性

5 項研究報道了不良事件的發生［23-25，30-31］，其中3 項研究無不良事件發生［25，30-31］，其余2 項［23-24］研究僅出現1 例不良事件。無論治療組還是對照組，都很少有不良事件發生，偶有的不良事件也為眼針療法造成的疼痛或皮下血腫等輕微事件。

3 討論

眼針療法是彭靜山教授根據五輪八廓學說結合眼部分區并在“觀眼識病”思想指導下創立的一種微針療法［33］。彭老將人眼以瞳孔為中心分為八個區域，順時針由目內眥起始分別為下焦區、肺-大腸區、腎-膀胱區、上焦區、肝-膽區、中焦區、心-小腸區及脾-胃區，共計13 個穴位［34］。通過刺激眼周眶緣，達到疏通經絡、活血止痛的目的，既激發“臟腑”之功能，又起到安“神”之功效［35］，具有取穴少、操作簡便快捷等特點。有研究指出，眼針療法能改善腦部血流微循環，并提出了“眼絡于腦，通調臟腑”的理論基礎［36］。

本研究首次從循證醫學角度客觀驗證了眼針治療中風后SHS的有效性及安全性。對眼針聯合康復療法與單純常規康復進行了多方面的對比。結果表明，眼針為主的治療方案對中風后SHS 有更為顯著的療效，在降低VAS 評分和提高Fugl-Meyer 評分方面也具有一定的優勢。TSA 結果提示本Meta 分析結果穩定，證據可靠。

盡管本研究納入的文獻全部為RCT，但仍有以下局限性：①VAS評分和Fugl-Meyer評分結果的顯著異質性是本研究納入RCTs 的局限性之一。采用I2檢驗判斷納入研究的異質性，認為I2＜50%、I2≥50%，分別為低異質性和高度異質性。異質性的來源可能由于不同的針灸師沒有統一的標準化治療方案（力度、角度、針刺深度都不同），而是基于各自的技術和經驗來實施，這很可能是高度異質性的重要來源；②納入研究的治療周期為2～4 周不等，缺乏長期療效觀察和隨訪，因此本Meta 分析結果中眼針療效僅局限于短期療效；③無安慰劑對照組，無法排除安慰劑效應；④納入的RCT 均為來源于中國的單中心研究，可能造成偏倚風險；⑤納入研究樣本量較小，精確度不高，多數研究缺乏分配隱藏和盲法的實施，導致其方學質量較低，偏倚風險較高。

未來展望：①現有研究缺乏對中風后肩手綜合征患者生活質量的評價和統一的臨床效度標準，進一步研究應采用統一的臨床療效標準。考慮到眼針施術的特殊位置、針刺的深度以及患者面臨的恐懼感等潛在風險，強烈建議對未來的眼針臨床試驗進行安全性評價以及患者的心理評價，逐步建立一套同質的直接與患者獲益相關的結局指標；②但目前尚無關于眼針治療的基礎研究，其作用機制尚不明確，基于本研究結論，建議未來開展相關基礎研究明確機制，探尋眼針治療SHS 的潛在靶點，為眼針療法治療中風后SHS提供病理生理學理論基礎；③未來臨床研究應設立安慰劑對照組，排除安慰劑效應，明確眼針療法的療效；④開展大樣本、多中心以及長期隨訪的高質量RCTs，驗證眼針療法的長期療效，提高眼針療法有效性的證據質量；⑤之前有研究證據表明毫針針刺、電針治療中風后SHS 的有效性［15-16］，未來應進行不同針灸療法治療中風后SHS 的網狀Meta 分析，從循證醫學角度客觀分析不同針法療效的優劣，為臨床決策提供最優方案。

綜上，基于現有研究的證據，眼針治療中風后SHS 有顯著療效且安全可行，為臨床上治療中風后SHS 提供了一項更方便安全有效的治療途徑，也為今后臨床開展眼針治療其他疾病提供了新思路與方向。然而，在使用上述結論時仍然需要謹慎，因為本薈萃分析概述了局限性，需要未來進行進一步研究。