血清同型半胱氨酸與妊娠期糖尿病HbA1c及胰島素抵抗的相關性研究

潘翠琦,聶韓永,潘碧琦,鄧明華

1.廣州市東升醫院檢驗科，廣東廣州 510120;2.廣州市增城區婦幼保健院檢驗科，廣東廣州 511300;3.廣東省婦幼保健院檢驗科，廣東廣州 511442

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠前代謝正常或有潛在的糖耐量下降，妊娠后才發現的糖尿病。國外報道GDM發病率為1.0%～14.0%[1-2]，我國發病率為5.3%～17.5%[3-4]。GDM可增加流產、子癇前期、巨大兒、新生兒缺氧、新生兒低血糖及分娩后孕婦糖尿病、后代糖尿病及肥胖風險。大量研究發現，同型半胱氨酸(Hcy)與糖尿病及血管并發癥有密切關聯[5]，但Hcy與GDM患者的HbA1c及胰島素抵抗關聯的研究較少。基于此，本研究旨在探討GDM患者Hcy水平與HbA1c及胰島素抵抗的相關性，為臨床防治GDM提供借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經廣州市東升醫院倫理委員會批準，所有研究對象知情同意，研究內容符合《赫爾辛基宣言》相關倫理準則。GDM的診斷參考《婦產科學(8 版)》[6]中關于GDM相關診斷標準，口服葡萄糖耐量試驗前禁食8 h，口服75 g葡萄糖的液體300 mL，服糖前及服糖后1、2 h血糖值應分別低于5.1、10.0、8.5 mmol/L，超出任何一項水平即可診斷為GDM。將2020年4-10月于廣州市東升醫院產科建檔定期產檢的正常妊娠孕婦60例(對照組)及GDM患者65例(GDM組)作為研究對象。對照組孕婦中年齡21～34歲，平均(28.30±4.16)歲；孕周14～26周，平均(22.60±2.09)周；孕次1～3次，平均(2.11±0.69)次；體質量指數(BMI)為23.69～27.35 kg/m2，平均(24.89±0.68)kg/m2。GDM組孕婦年齡21～37歲，平均(28.80±4.62)歲；孕周13～27周，平均(22.90±3.86)周；孕次1～4次，平均(2.05±0.68)次；BMI為23.84～27.66 kg/m2，平均(24.52±0.73)kg/m2。兩組孕婦年齡、孕周、孕次、BMI比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)GDM孕婦均符合GDM的相關診斷標準；(2)均為單胎妊娠，妊娠周齡清楚。排除標準：(1)存在嚴重心、肝、腎等器官病變；(2)患惡性腫瘤、血液系統疾病、內分泌系統疾病；(3)患精神疾病無法配合；(4)近3個月內有服用影響Hcy代謝的藥物；(5)患孕前糖尿病(PGDM)、肝病、腎病等；(6)合并其他妊娠并發癥者，如妊娠高血壓、子癇前期、子癇、異位妊娠、妊娠劇吐、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征等。

1.3方法 所有受試者均晨起抽取空腹靜脈血5 mL，離心15 min后分離血清，采用日立7600全自動生化分析儀酶法檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用循環酶法檢測血Hcy水平；采用Beckman化學發光免疫測定儀監測空腹血胰島素(FINS)水平。FPG、HbA1c試劑盒購自日本和光純藥工業株式會社；Hcy試劑盒購自上海恒遠生物公司；FINS試劑盒購自德國西門子公司。計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5；計算穩態模型胰島 β細 胞 功 能 指 數(HOMA-β)，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。

2 結 果

2.1FPG、Hcy、HbA1c水平及HOMA-IR、HOMA-β比較 GDM組的FPG、Hcy、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)；GDM組的HOMA-β低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2Hcy與FPG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β的相關性分析 Pearson相關分析顯示，Hcy與FPG、HbA1c、FINS、HOMA-β呈弱相關(r=0.294、0.198、0.253、-0.237，P<0.05)，Hcy與HOMA-IR呈中等相關(r=0.367，P<0.05)。見圖1～5。

表1 兩組受試者的FPG、Hcy、HbA1c水平及HOMA-IR、HOMA-β比較

圖1 Hcy與FPG結果的散點圖

圖2 Hcy與HbA1c結果的散點圖

圖3 Hcy與FINS結果的散點圖

圖4 Hcy與HOMA-IR結果的散點圖

圖5 Hcy與HOMA-β結果的散點圖

3 討 論

GDM除引起孕期、產科并發癥外，妊娠期高血糖還將增加孕產婦產后糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等遠期健康風險；強化孕期血糖管理被證實可有效減輕母嬰并發癥。氨基酸代謝失衡狀況與GDM患者胰島素分泌有關，有研究發現，精氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丙氨酸及某些酰胺肉堿與GDM 患者餐后2 h血糖、FINS及HOMA-IR有相關性[7]。孕產期加強某些氨基酸的監測或可為GDM患者血糖控制提供新的思路，繼而減少頻繁的胰島素注射帶來的尿結晶、血壓不穩、體質量上升及內環境變化等風險。Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸向半胱氨酸代謝中的重要中間產物。有研究發現，正常孕婦中70%～80%的Hcy以二硫鍵與血漿清蛋白結合，20.0%～30.0%為二聚體同型Hcy，另外有約1.0%的Hcy以還原型游離硫醇分布在血液循環中；而在GDM患者中Hcy與血漿清蛋白結合比例顯著下降，血漿中Hcy水平上升[8]。鄭克瓊等[9]研究顯示，GDM患者Hcy水平顯著高于正常妊娠孕婦；倪菲菲等[10]亦證實了GDM患者與正常妊娠孕婦相比，血中Hcy水平顯著升高。

本研究顯示，GDM組的FPG、Hcy、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR均高于對照組(P<0.01)；GDM組的HOMA-β低于對照組(P<0.01)。說明GDM患者與正常孕婦比較，存在Hcy、HbA1c水平上升及胰島素抵抗現象。GDM患者雖然FINS分泌有所增加，但由于胰島素抵抗的存在，額外分泌的FINS并不能抵消胰島素抵抗所導致的高血糖。HbA1c是紅細胞與血清中糖類結合的主要產物，其通過緩慢、持續及不可逆的糖化反應形成，HbA1c水平取決于血糖水平及血糖與血紅蛋白接觸時間，是間接反映受試者過往8～12周平均血糖水平的重要指標，隨FPG水平的上升而上升。

李海燕等[11]研究發現，GDM患者中Hcy與FPG、HOMA-IR呈正相關(r=0.428、0.361，P<0.05)。SAMPATH等[12]研究發現2型糖尿病患者的Hcy與HOMA-IR呈正相關，與HOMA-β呈負相關，且Hcy水平可作為胰島素抵抗的獨立預測因子。本研究顯示，Hcy與FPG、HbA1c、FINS、HOMA-β呈弱相關，Hcy與HOMA-IR呈中等相關。提示Hcy可能引起胰島素抵抗，其原因可能有：(1)高水平的Hcy可通過引起脂肪組織的內質網應激反應，導致脂肪組織對胰島素敏感性受到抑制，炎癥因子分泌增加，并且引起巨噬細胞浸潤，干擾胰島素信號傳導，經多種機制誘發胰島素抵抗。謝明林等[13]在孕早期檢測了hs-CRP、TNF-α及IL-6等炎癥因子水平，結果發現，GDM患者的hs-CRP、TNF-α及IL-6水平均顯著高于正常孕婦。(2)高Hcy可能誘發排尿過度，導致水溶性的維生素B族、葉酸過度丟失，而葉酸及維生素B可促進胰島素分泌細胞分化，其缺乏可導致胰島素抵抗。謝琴等[14]對GDM患者與正常孕婦的Hcy、葉酸、維生素B12檢測后發現，GDM患者的Hcy水平顯著高于正常孕婦，而葉酸、維生素B12水平顯著低于正常孕婦。(3)最近的相關研究發現Hcy可影響多種脂肪因子的表達，如脂聯素、瘦素、RBP4、Nesfatin-1的表達失調，可導致胰島素抵抗[15-16]。

高Hcy可引起血管內皮細胞損傷，引發凝血因子的異常激活，導致凝血調節蛋白在內皮細胞的表達，并下調其活性，進而引發包括胎盤供血不足、絨毛壞死等不良妊娠結局，加強孕期的Hcy水平監測，采取積極措施促使GDM患者Hcy水平回歸正常，理論上有助于減少不良妊娠結局發生率。以往對GDM的關注重點是其胰島素抵抗狀況，并根據胰島素抵抗程度采取飲食治療、胰島素注射等加以控制，盡可能維持血糖至正常水平，以實現改善母嬰結局的目的。本研究顯示GDM患者的Hcy與胰島素抵抗有明顯的相關性。Hcy可能經直接或間接途徑誘發胰島素抵抗，而胰島素抵抗是誘發GDM或加重GDM癥狀的重要原因；因此通過監測Hcy水平，有助于指導臨床醫師針對性地給予降Hcy相關藥物治療，可能有助于改善胰島素抵抗程度，繼而減少孕產期的不良事件，保障母嬰安全。

綜上所述，GDM患者存在 Hcy水平上升，Hcy與FPG、HbA1c、FINS及HOMA-β呈弱相關，與HOMA-IR呈中等相關。在GDM患者中監測血Hcy水平、HbA1c及胰島素抵抗水平，有助于病情判斷、治療指導，從而改善患者胰島素抵抗水平，提升孕期管理質量。