附子理中湯干預廣譜抗生素治療膿毒癥時藥物性腸道菌群失調的療效觀察*

張 慶 蔡陽平 劉紅栓 李 碩 吳京秦 寇 男

（北京中醫藥大學東直門醫院通州院區，北京 101100）

抗感染是膿毒癥治療的核心。抗生素是把“雙刃劍”，尤其是廣譜抗生素，一方面起到殺死致病菌的作用，另一方面可能殺滅腸道正常細菌，尤其是腸道桿菌，導致腸道菌群失調，引起抗生素相關腹瀉（ADD），嚴重者甚至引起腸源性膿毒癥或二重感染，影響膿毒癥的治療和預后，因此廣譜抗生素藥物所致的腸道菌群失調和ADD是治療膿毒癥較棘手的臨床問題。合理運用抗生素、使用微生物制劑、糞便移植是現代醫學治療的主要手段。《傷寒論》云“太陰之為病，腹滿而吐，食不下，自利益甚，時腹自痛。若下之，必胸下硬結”“自利不渴者屬太陰，以其臟有寒故也，當溫之，益服四逆輩”“少陰病，下利清谷，手足厥逆，脈微欲絕”。ADD屬于中醫學“泄瀉”病范疇，病位在太陰、少陰，當以溫陽健脾。本研究通過給予使用廣譜抗生素的膿毒癥患者內服附子理中湯探索溫陽健脾法干預廣譜抗生素藥物所致腸道菌群失調、ADD等的臨床療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷參照Sepsis3.0，即滿足感染或可疑感染患者序貫器官衰竭評分（SOFA評分）≥2分或快速SOFA（qSOFA評分）≥2分即可診斷膿毒癥癥。中醫辨證為脾腎陽虛證［1］。納入標準：符合膿毒癥診斷且使用廣譜抗生素（碳青霉烯類或第3代及以上頭孢菌素）的患者；糞便桿球比值≥2.33；年齡＞60歲；中醫辨證符合脾腎陽虛；患者或直系家屬知情同意。排除標準：研究者判斷不能完成或不宜參加本研究者（預計48 h內死亡，患者拒絕積極治療）；禁食患者；對附子理中湯藥物過敏者；長期使用激素、免疫抑制劑等藥物治療的患者；惡性腫瘤、肝硬化、慢性腎功能衰竭（尿毒癥期）、血液系統疾病、免疫系統疾病、獲得性免疫系統疾病等嚴重基礎疾病患者；30 d內參加過其他臨床試驗者。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2021年5月本院收治的膿毒癥患者80例，按照隨機數字表法分為治療組與對照組各40例。治療組男性20例，女性20例；平均年齡（70.80±11.33）歲；原發病為重癥肺炎36例；合并高血壓病26例，高脂血癥8例，冠心病15例，慢性心功能衰竭11例，腦卒中17例，2型糖尿病18例。對照組男性21例，女性19例；平均年齡（70.3±9.02）歲；原發病為重癥肺炎33例；合并高血壓病27例，高脂血癥5例，冠心病17例，慢性心功能衰竭14例，腦卒中17例，2型糖尿病10例。兩組患者性別、年齡、民族、感染部位、合并基礎疾病等臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究已通過北京中醫藥大學東直門醫院倫理委員會批準。

1.3 治療方法 對照組按膿毒癥3.0常規治療，治療組在對照組基礎上聯合附子理中湯濃煎200 mL分早晚各1次內服，組方為制附片9 g，黨參15 g，炒白術25 g，干姜10 g，炙甘草10 g。本院中藥房代煎。兩組觀察周期均為7 d。

1.4 觀察項目 通過監測所有患者入組前（D0），治療第3天（D3），治療第5天（D5），治療后（D7）的糞便桿球比值、糞便艱難梭菌檢測陽性與否、急性胃腸損傷分級（AGI分級）、急性生理與慢性健康評分（ApacheⅡ評分）、序貫器官衰竭評分（SOFA評分）評估溫陽健脾法干預廣譜抗生素治療膿毒癥藥物所致腸道菌群失調、ADD等的臨床療效。

1.5 療效標準 1）糞便桿菌球菌比值。兩組患者糞便均送至本院檢驗科，專業技術人員糞便涂片后高倍鏡下觀察每視野下桿菌與球菌的數量，一份標本涂片觀察3次，球菌與桿菌的比值取3次結果的均值，康白標準球［2］菌比桿菌為30∶70，桿菌比球菌的值≈2.33，＞2.33說明桿菌數量偏多或球菌數量偏少，＜2.33說明桿菌數量減少或球菌數量增多，廣譜抗生素對桿菌具有殺菌或抑菌的作用，所有本研究認為＞2.33是桿菌數量多，＜2.33說明桿菌數量降低。2）ADD診斷標準。抗生素應用3～15 d后出現腹瀉癥狀，每日排便4～10次，大便性狀水樣便、黏液、膿血和膜狀漂浮物等，糞便鏡檢可見球桿比例失調，外周血、大便常規、細菌培養證明存在腸道菌群失調現象，除外其他原因導致的腹瀉。3）急性胃腸損傷［3］：Ⅰ級：有發生胃腸功能不全風險。Ⅱ級：胃腸功能不全。Ⅲ級：胃腸功能衰竭。

1.6 統計學處理 應用SPSS20.0統計軟件。符合正態分布且方差齊的計量資料以（）表示，采用成組t檢驗，結果否者用非參數檢驗，結果用四分位數表示，計數資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腸道菌群桿球比值比較 見表1。兩組治療前后糞便桿菌比球菌比值差、桿球比值相當（P＞0.05），治療后治療組糞便桿球比值的水平較對照組高（P＜0.05），治療組在第7天糞便桿球比值＜2.33，對照組在第5天糞便桿球比值＜2.33，提示治療組出現糞便桿球比＜2.33的時間較對照組延遲。

表1 兩組腸道菌群桿球比值比較（±s）

表1 兩組腸道菌群桿球比值比較（±s）

注：與對照組同時間點比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組對照組n 40 40 D0 2.70±1.25 2.92±1.09 D3 2.63±1.33 2.69±1.25 D5 2.53±1.19 2.19±1.41 D7 2.32±1.14△2.06±1.50

2.2 兩組治療后腹瀉發生率和AGI分級比較 見表2。治療前治療組10例（25.00%）有腹瀉癥狀，對照組6例（15.00%）腹瀉癥狀，治療后治療組19例（47.50%）腹瀉，對照組22例（55.00%）腹瀉，差異無統計學意義（P＞0.05），溫陽健脾法（附子理中湯）干預廣譜抗生素治療膿毒癥時藥物導致ADD無明顯臨床療效，但治療結束后治療組腹瀉率較對照組低。AGI是膿毒癥最早出現的并發癥，臨床表現為腹痛、腹瀉、腹脹、胃潴留、消化道出血等，其與ADD有一定鑒別困難。如表2，治療前兩組的AGI等級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），治療組的AGI分級較對照組低。

表2 兩組AGI等級比較M［（P25，P75）］

2.3 兩組二重感染發生率的比較 見表3。治療組治療前1例患者尿路感染、4例患者糞便艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性，對照組3例患者尿路感染、3例患者艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性，治療后治療組0例患者尿路感染、6例患者艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性（15.00%），對照組2例患者尿路感染、4例患者艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性（10.00%）。如表3所示兩組治療前后尿路感染、糞便艱難梭菌陽性者比值均差異無統計學意義（P＞0.05），附子理中湯可能在干預廣譜抗生素治療膿毒癥時導致二重感染無明顯臨床療效（尿路感染或艱難梭狀芽孢桿菌性腸炎）。在本研究中治療前尿路感染、艱難梭狀芽孢桿菌陽性可能與患者在治療前有長期使用廣譜抗生素或長期放置尿管病史相關。

表3 兩組二重感染發生率的比較（n）

2.4 兩組治療前后危重癥評分比較 見表4。治療后兩組APACHEⅡ評分差異有統計學意義（P＜0.05），治療前后兩組的SOFA評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組治療前后危重癥評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后危重癥評分比較（分，±s）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間D0 D7 D0 D7 APACHEⅡ評分18.00±9.62 13.40±7.80△17.33±5.29 17.35±7.50 SOFA評分6.78±3.00 5.75±3.15 6.80±3.10 7.03±4.03

3 討 論

抗感染治療和臟器支持治療是膿毒癥治療的核心，治療膿毒癥的抗生素往往是廣譜抗生素。抗生素不僅可以驅動腸道菌群中抗生素抗性基因的產生和傳播，同時會造成腸道細菌群結構、腸道微環境以及腸道免疫功能改變。許多研究證實抗生素給藥后腸道菌群的構成發生不同程度的變化［4］，嚴重者腸道病原菌大量繁殖產生毒素引起腸源性膿毒癥，毒素也可引起腸道細胞病變出現ADD，同時抗生素對腸道菌群結構的破壞會進一步提高宿主對病原菌的易感性。報道顯示［5］重癥監護室ADD的發病率高達58.3%。老年患者各臟器功能下降，機體抵免疫力降低，且基礎疾病較多，使用抗生素后腸道菌群平衡易被打破，發生ADD風險高［6］，腸黏膜細胞增殖數量下降或萎縮，腸道黏膜屏障破壞，更容易被病原菌感染［7］。腸道菌群失調是膿毒癥AGI發生主要機制之一，膿毒癥腸道菌群失調與抗生素藥物所致的腸道菌群失調可能存在協同作用，因此在使用廣譜抗生素治療老年膿毒癥患者時更易發生腸道菌群失調、ADD。腸道菌群失調是ADD的病因病機，有報道15%～39%［8］的抗生素腹瀉因機會致病菌過度生長引起，艱難梭菌是常見菌之一，產毒素的艱難梭狀芽孢桿菌是引起ADD的主要病菌，約占10%～20%［9］。抗生素藥物致的腸道菌群失調又是腸源性膿毒癥的發病原因，從而加重膿毒癥病情，影響患者預后。

ADD屬于中醫學“泄瀉”范疇，與脾腎陽虛密切相關。“正氣虛于一時，邪氣突盛而爆發”“脾胃一虛……衛氣不固，則外邪易感”，脾胃氣虛、衛外不固是膿毒癥發病的基礎，而內外毒邪交織損傷臟腑脈絡又可累及脾胃，形成惡性循環。本研究的納入患者平均年齡在70歲左右，老年患者已過八八之年或七七之年，脾腎陽虛。另外抗生素性苦寒，易傷脾胃，陽氣虛、脾胃虛寒，陽氣損傷則運化失司、升降失常，出現腹瀉。配置抗生素的液體為常溫，低于人體溫度，屬性涼，寒涼藥最易傷及脾胃陽氣。膿毒癥患者常常給予的持續靜脈輸液治療、常溫的腸內腸外營養及過用的物理降溫都可損傷脾陽，同時濕易傷陽氣、重濁黏滯，從而導致胃腸功能損傷［10］。因此老年膿毒癥患者機體素有脾腎陽虛，今有清熱解毒藥和苦寒抗生素等直中太陰，太陰虛寒，當治以溫陽健脾，預防脾腎陽氣進一步受損。

腸道菌群生理功能與脾胃功能相通，腸道菌群失調與脾虛關系密切［11］，脾腎陽虛與腸道菌群也是息息相關，馬祥雪等認為［12］脾虛與腸道菌群失調有密切關系，脾虛時消化吸收障礙，出現納差、便溏等，導致腸道菌群的失調，而菌群失調反過來又可加重脾虛，兩者互為因果。研究提示［13］泄瀉的脾腎陽虛證與腸道菌群失調關系密切，主要相關菌群有雙歧桿菌、類桿菌、乳桿菌以及腸桿菌、腸球菌等，另一個研究表明［14］健康人群與脾虛、脾腎陽虛患者腸道菌群結構具有較明顯差異。同時［15］抗生素灌胃建立的脾虛泄瀉小鼠模型呈現腸道細菌總數、乳酸菌數和大腸埃希菌數顯著降低，因此溫陽健脾是調整腸道菌群的一種方法。

可見脾陽虛下利屬太陰病，當溫脾陽。《傷寒論》云“少陰之為病，脈微細，但欲寐”“少陰病，下利清谷，手足厥逆，脈微欲絕”“少陰病，惡寒身蜷而利，手足逆冷者，不治”，膿毒性休克患者精神衰憊、昏迷狀、四肢逆冷屬于少陰病腎陽虛。六經當中危重癥多見于太陰病、少陰病。膿毒性休克患者四肢逆冷、下利清谷、不省人事，當屬太陰少陰病，在膿毒癥期用溫陽健脾法預防病情進一步發展至太陰少陰病是中醫干預膿毒癥的一種優勢。附子理中湯方中附子甘辛熱，補火助陽；干姜熱辛，溫中散寒，附子與干姜相須增強溫里陽作用，且現代研究提示兩藥聯合具有抗炎的作用，對膿毒癥本身的炎癥可能具一定的抗炎療效；黨參甘溫，益氣健脾；白術苦溫，健脾燥濕，益氣助運；甘草益氣和中、調和諸藥，附子理中湯共奏溫陽益氣健脾的作用。

本研究結果顯示，治療組腸道糞便桿球菌比值開始異常的時間較對照組延長，并且治療后其糞便桿球比值的水平較對照組高，治療后腹瀉患者47.50%（對照組55.00%），而治療前治療組腹瀉患者的比例大于對照組，因此推測附子理中湯可能對腸道菌群平衡有保護作用，從而延緩廣譜抗生素藥物導致的腸道菌群紊亂出現的ADD。

腸道菌群失調與膿毒癥AGI密切相關［16］，腸道菌群失調是膿毒癥AGI發生的主要機制之一，對于膿毒癥患者來說有時AGI出現的腹瀉和ADD臨床難區分，因此ADD與膿毒癥AGI可能存在協同作用［17］。抗生素藥物導致的腸道菌群失調和前者共同存在，降低抗生素所致的菌群失調可能對AGI有一定臨床療效。本研究結果顯示，服用附子理中湯的膿毒癥患者AGI分級較對照組低，治療組糞便桿球比值較對照組接近常規比值，提示附子理中湯可能具有保護胃腸道受損的作用，這可能與其保護胃腸道菌群紊亂的作用相關。另外無論是膿毒癥AGI的腸道菌群失調還是抗生素誘導的腸道菌群失調都具有并發腸源性膿毒癥的風險，從而加重患者病情，本研究顯示治療后治療組的APACHEⅡ評分較對照組低，推測附子理中湯可能具有輔助保護胃腸道菌群的作用，從而在降低ADD發病率的同時可能輔助降低AGI分級和APACHEⅡ評分，因APACHEⅡ分值越高胃腸功能受損越嚴重，ADD發生率也越高。本研究提示附子理中湯在干預尿路感染或艱難梭狀芽孢桿菌性腸炎的二重感染方面無臨床優勢，這可能與部分患者在治療前長期使用廣譜抗生素或長期放置尿管史相關。

本研究是單中心、小樣本量的隨機對照研究，部分老年患者既往有長期或反復住院病史，納入研究前可能有長期使用抗生素史，同時隨著年齡增長患者腸道內的菌群有差異，使用抗生素后菌群變化和腹瀉與否存在個體差異。另外抗生素相關性腹瀉最長出現時間是在15 d左右，本研究患者平均年齡在70歲左右，考慮老年膿毒癥患者死亡風險高，為避免脫落患者過多導致研究無法按時完成，因治療周期和觀察周期設定為7 d，從而導致本研究某些結果統計學差異不明顯。然而本研究結果仍具有臨床意義，這結果為進一步探索中醫干預膿毒癥腸道菌群和ADD提供新思路和方法，為將來進一步開展大樣本或多中心、或基礎研究提供依據，意在通過發揮中醫優勢，預防/阻斷/治療廣譜抗生素治療膿毒癥藥物性腸道菌群失調病情進一步惡化。