清黃飲對HBV相關慢加急性肝衰竭陽黃患者的療效及預后研究*

黃人鶴 謝 青 閆雪華 陳小勇

（甘肅省蘭州市第二人民醫院，甘肅 蘭州 730046）

日本學者Ohnishi等［1］在1995年提出慢加急性肝衰竭（ACLF）命名。2006年，我國制訂的《肝衰竭診療指南》中首次提出ACLF定義和診斷標準［2］，于2012年和2018年更新該指南，將肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭4種臨床類型［3-4］。在我國肝衰竭的發病中以乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）最為常見，占80%～90%。近年來我國對中醫藥診治肝衰竭及重型肝炎方面的研究明顯增多，發現中西醫結合治療能較好地改善患者臨床癥狀，促進肝功能恢復，以提高生存率。筆者所在醫院自擬方“清黃飲”在治療肝功能衰竭的臨床工作中已應用10余年，取得了良好的治療效果。本研究采用隨機對照臨床研究方法，選取蘭州市第二人民醫院肝病科收治的HBV-ACLF陽黃住院患者40例，予以清黃飲合并西醫綜合治療，觀察其與單用西醫綜合治療的療效差異。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫參考《肝衰竭診治指南》［5］中關于ACLF的診斷標準。中醫參考《慢加急性肝衰竭中醫內科臨床診療指南》［6］中關于濕熱蘊結證的診斷標準。2）納入標準：符合HBV-ACLF的診斷標準；辨證為陽黃；年齡18～65歲；自愿參加并簽署知情同意書；經蘭州市第二人民醫院倫理委員會審核。3）排除標準：其他嗜肝病毒感染、酒精性、藥物性、自身免疫性、代謝性疾病等導致的肝衰竭者；急性、亞急性、慢性肝衰竭者；合并有腦水腫、嚴重感染、消化道大出血等致死性并發癥的晚期者；合并結石、腫瘤等肝外梗阻性黃疸者；妊娠或哺乳期婦女；未列入本排除標準，但研究者認為不宜入組的其他異常情況者。

1.2 臨床資料 選取2019年3月至2021年3月本院肝病科收治的HBV-ACLF陽黃患者80例，采用隨機數字表法分為對照組與治療組各40例。對照組男性27例，女性13例；平均年齡（46.50±11.20）歲。治療組男性23例，女性17例；平均年齡（47.80±13.40）歲。兩組性別、年齡、血常規、肝腎功、凝血功能及電解質等資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組予西醫常規綜合治療方案［4］。一般支持治療如臥床休息，持續病情監護；高碳低脂軟食、適當蛋白飲食；積極糾正低蛋白血癥，必要時補充凝血因子；糾正水/電解質及酸堿平衡紊亂等。病因學治療予恩替卡韋、替諾福韋抗病毒治療；抗感染治療；免疫調節治療；人工肝治療；肝移植；其他治療如保肝及微生態調節治療等。2）治療組在對照組基礎上加用自擬方清黃飲：茵陳30 g，赤芍120 g，丹參30 g，金錢草 30 g，板藍根 30 g，梔子 30 g，黃芩 15 g，柴胡15 g，茯苓15 g，車前子30 g（包煎），大黃15 g（后下），甘草6 g。臨床根據病情加減，濕濁較甚者加石菖蒲10 g，附子6～10 g；有陰虛表現者，加生地黃20 g，麥冬15 g；皮膚瘙癢者，加地膚子15 g；嚴重腹脹者，加枳殼10 g，萊菔子30 g；有出血傾向者，加茜草15 g，白茅根15 g；惡心嘔吐者，加陳皮15 g，竹茹15 g；方中赤芍用量較大，若服用后出現惡心等消化道癥狀，可減小用量至60～80 g。水煎服，每日1劑，分早晚2次溫服，服藥時間一般在早餐和晚餐后2 h。兩組治療時間均為8周。

1.4 觀察指標 治療期間密切觀察患者臨床癥狀，記錄治療前后中醫癥狀積分，參照《中藥新藥臨床研究知道原則》制訂癥狀評分表［7］；臨床檢測項目主要為血常規、肝功能和凝血，比較治療前后變化。

1.5 療效標準 參考《肝衰竭診治指南》［5］中療效判定標準及膽紅素消退判定標準。

1.6 統計學處理 應用SPSS20.0統計軟件。計量資料以（）表示，采用t檢驗。計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組膽紅素消退療效比較 見表2。治療組膽紅素消退總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組膽紅素消退療效比較（n）

2.3 兩組治療前后中醫臨床癥狀評分比較 見表3。兩組治療后中醫臨床癥狀評分與治療前比較均降低，且治療組同期均低于對照組（均P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫臨床癥狀評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫臨床癥狀評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時間 身目發黃 乏力 腹脹治療前第2周第4周第8周治療前第2周第4周第8周治療組（n=40）對照組（n=40）3.96±2.23 3.44±2.08 2.13±1.79*1.14±1.41*△3.93±2.22 3.78±2.02 2.73±1.85*2.02±1.48*3.74±1.53 3.02±1.61 2.32±1.70*1.23±0.99*△3.65±1.54 3.53±1.52 3.09±1.78 2.12±1.02*2.99±1.64 2.30±1.52 1.45±1.19*△0.87±0.50*△3.08±1.69 2.83±1.55 2.08±1.19*1.72±0.51*

2.4 兩組治療前后肝功能指標比較 見表4。兩組治療后ALT、AST、TBiL水平均較治療前下降（均P＜0.05）；且治療組TBiL水平低于對照組（均P＜0.05）。兩組ALB治療前后變化不大（P＞0.05）。

表4 兩組治療前后肝功能指標比較（±s）

表4 兩組治療前后肝功能指標比較（±s）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）175.01±29.16 51.67±24.02*183.81±42.66 57.11±26.56*AST（U/L）178.25±21.93 54.93±18.78*174.86±17.84 57.44±16.49*TBiL（μmol/L）332.99±95.19 155.61±57.18*△367.42±87.91 185.28±101.12*ALB（g/L）33.07±5.66 35.73±5.59 32.02±5.84 34.72±6.22

2.5 兩組治療前后凝血水平比較 見表5。兩組治療后PTA水平較治療前下降（P＜0.05），兩組比較則差別不大（P＞0.05）。

表5 兩組治療前后凝血水平比較（±s）

表5 兩組治療前后凝血水平比較（±s）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后PT（s）19.99±3.23 16.15±3.29 20.05±3.54 15.87±3.82 PTA（%）33.88±4.05 48.44±4.43*34.29±4.85 47.83±5.67*

3 討 論

HBV-ACLF是臨床的危急重癥之一，病情重，病死率高，西醫治療主要以內科綜合治療為主，缺乏特效藥物，又因人工肝血漿緊缺、肝移植費用昂貴等缺陷，限制了上述治療的開展，故探索中西醫結合治療提高臨床療效是迫切需要的。ACLF當屬中醫學“瘟黃”“肝瘟”“急黃”等范疇，蘊含了其中醫的臨床特征，外感、危重和快速增高的黃疸，還提示其原發病變和急性病因［8］。近年來，中醫界認為ACLF的病因多為“濕、熱、毒”，病機為本虛標實，本虛主要以氣、血、陰、陽虛為主，標實多以濕熱、熱毒、血瘀為主；病位在肝、膽、脾、胃、腎；從而形成了清熱利濕化瘀法、解毒涼血化瘀法及扶正補虛法等論治法則。在臨床中我們發現肝衰竭中醫證型演變過程一般為陽黃到陰陽黃最終至陰黃。各家學者研究證實［9］，ACLF初期多以陽黃證為主，病情來勢兇猛。現代醫學認為此時機體的免疫功能亢進，肝細胞炎癥反應較重，而截斷“過度炎癥反應”，成為此期治療的重中之重，因此早期重用清熱利濕、涼血化瘀解毒方藥對降低肝衰竭死亡率有重要作用。大量研究［10］總結表明此類中藥及其復方有抑制肝細胞凋亡、減少肝細胞損傷、促進肝細胞再生、減輕肝細胞炎癥、改善凝血功能、調節腸道菌群等作用機制。王國棟等基于數據挖掘的陰陽黃用藥規律研究發現，陽黃證以清熱利濕解毒、涼血化瘀為主，核心用藥為茵陳蒿、赤芍、丹參、甘草等［11］。馬子華等通過對名老中醫治療陰陽黃的用藥規律進行數據挖掘，結果發現在治療陽黃的藥物中，茵陳蒿、梔子、木香關聯程度較強，核心用藥有大黃、茵陳蒿、梔子、茯苓、白術、澤瀉、甘草等［12］。廖永強等研究表明赤芍可通過抗凝、抗血栓作用以減輕肝臟內皮細胞損傷、改善血液循環、促進肝細胞修復［13］。韋新等研究發現大黃、赤芍可以誘導血清NO的表達，促進肝細胞再生，達到治療肝衰竭的目的［14］。朱琥等研究發現丹參能降低肝衰竭大鼠ALT、AST及TBiL水平，并能促進肝細胞增殖及再生［15］。丹參的有效成分丹酚酮能通過抑制NF-κB信號通路、MAPK炎癥信號通路及肝細胞凋亡達到對肝衰竭的治療作用［16］。而這與我們清黃飲用藥宗旨不謀而合。

本研究中所用清黃飲為本院長期臨床實踐中用于治療ACLF的優選處方，它以茵陳蒿湯為基方，取其清熱制濕退黃之效。方中赤芍、茵陳蒿、丹參共為君藥；赤芍苦寒清熱，直入血分，涼血化瘀解毒，有消除內毒素、抗氧化損傷及抗炎癥反應的作用；茵陳味苦微寒，具有利膽退黃、保肝、抗病原微生物、免疫調節等作用，是退黃的關鍵藥物之一；肝體陰而用陽，主藏血，肝血以活為要，而在陽黃期，濕熱毒瘀互結，肝體失柔，肝血不活，主用丹參，活血柔肝。大黃通腑泄熱亦除腹滿；少陽經循行于胸脅之間，氣不得疏泄而胸脅苦滿，柴胡為少陽經之發散藥，入肝膽經，能助肝用，散少陽經之邪；黃芩清在里之熱；金錢草、板藍根清熱解毒，六藥共為臣藥助涼血活血散瘀之效。梔子、車前子通利小便，祛三焦熱，祛濕下行共為佐藥，助利小便以治黃，使邪熱從小便而出。甘草緩急止痛、調和方中諸藥為使藥。全方共奏清熱利濕、活血化瘀之功，正中慢加急性肝衰竭陽黃病機之本。

本研究結果示，治療組臨床總有效率為80.00%，高于對照組的52.50%；治療組膽紅素消退總有效率為90.00%，亦高于對照組的72.5%，提示西醫內科治療聯合清黃飲能提高HBV-ACLF治療療效。治療組身目發黃、乏力及腹脹改善評分均小于對照組，表明聯合用藥能加快改善患者癥狀及體征，起到協同增效作用。本研究中，兩組治療后的TBiL、ALT、AST、PT、PTA等指標較治療前均有明顯改善，提示兩組治療方案均能促進肝功能恢復，且治療組的TBiL降低程度明顯優于對照組。

綜上所述，加用“清黃飲”的中西醫結合治療方案對HBV-ACLF陽黃患者短期緩解臨床癥狀，消退黃疸有明顯促進作用，能改善肝功能及凝血功能，提高臨床療效。