中醫治療糖尿病腎病系統評價和Meta分析的匯總研究

★ 吳偉 操儒森 韓琳（1.九江學院附屬醫院腎內科 江西 九江 33000；.江西中醫藥大學附屬醫院內分泌科 南昌 330006）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的慢性并發癥之一，在全球及在中國的發病率已呈逐年增長趨勢［1］。而目前DN的發病機制尚不完全清楚［2］，認為由高血糖、高血脂、炎癥反應等多種原因引起。西醫針對這些原因綜合治療，有時仍不能完全阻止病程進展，疾病最終將發展至終末腎衰竭。這就迫切要求醫藥科研工作者探索新的治療策略。中醫傳承幾千年，理論獨樹一幟，實踐經驗豐富，療效確切。大量研究發現其能穩定降低血糖，有效地治療原發病的同時，還可以調控血脂、減少炎癥反應等多方面保護腎臟［3］。隨著循證治療的廣泛認可和推薦，臨證時常借鑒最佳證據指導決策。目前已有多項中醫治療DN的系統評價和Meta分析的證據研究，但臨證時如何借鑒，采用循證醫學方法評價［4］，可以判讀研究結果的證據質量，為DN的臨床及今后的進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 數據庫檢索英文數據庫：Pubmed數據庫；中文數據庫：中國學術期刊全文數據庫（中國知網）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（維普），中國生物醫學文獻數據庫（CBM），手工檢索全國中西醫結合內分泌代謝病學術大會、中華醫學會全國內分泌學學術會議、中華中醫藥學會糖尿病分會會議、國際內分泌與代謝大會會議論文集。

1.1.2 檢索詞中文檢索詞有“糖尿病腎病”“系統評價”“Meta分析”“薈萃分析”，英文檢索詞有“diabetic nephropathy”“systematic review”“meta analysis”。

1.1.3 檢索年限檢索時間均為數據庫建庫時間—2016年12月31日。

1.1.4 檢索步驟如Pubmed數據庫以“diabetic nephropathy”和“systematic review”或“meta analysis”為題名或摘要進行檢索；中國知網數據庫以“糖尿病腎病”和“系統評價”或“Meta分析”或“薈萃分析”為主題詞進行檢索。

1.2 納入及排除標準

納入所有中醫治療DN臨床試驗的系統評價和Meta分析；排除與中醫無關的文獻、無腎臟評價指標的文獻、動物實驗文獻、單純方法學評價的文獻、重復發表的文獻。

1.3 資料提取

兩名評價員（吳偉、操儒森）獨立地對符合納入及排除標準的系統評價和Meta分析進行資料提取，提取資料包括論文題目、第一作者、發表年份、資料來源、研究類型、研究對象、干預措施、研究結論等，完成后交叉核對，如有不同，通過第三者（韓琳）協助判斷。

1.4 評價方法

對于納入文獻相同治法或方藥的研究分別進行沖突性Meta分析，選擇Jadad法則評價［5］。Jadad法則評價后的文獻進行再評價。報告規范選擇PRISMA聲明［6］評價，方法學質量選擇AMSTAR量表［7］評價，證據質量和推薦強度選擇GRADE profiler 3.6軟件分析［8］。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢文獻中文文獻210篇、英文文獻14篇。通過閱讀論文全文，逐一篩選，最終納入分析的有110篇文獻，排除動物實驗3篇、非中醫治療84篇、非腎病療效評價10篇、方法學評價9篇、重復文獻8篇（重復文獻選用數據提供最新和最全者）。

110篇文獻中共有112個系統評價和Meta分析，其中有90篇文獻分別進入沖突性Meta分析（口服補腎益氣活血中藥2篇、中藥制劑11篇、益氣活血中藥4篇、益氣養陰活血中藥4篇、參芪降糖顆粒2篇、蟲草制劑8篇、復方丹參滴丸4篇、復方血栓通2篇、黃葵膠囊5篇、黃芪制劑6篇、雷公藤6篇、六味地黃丸5篇、腎炎康復片7篇、靜滴川芎嗪注射液3篇、丹參注射液2篇、燈盞花素4篇、葛根素注射液4篇、腎康注射液5篇、銀杏葉提取物4篇、中藥灌腸2篇）。

42個不同治法或方藥（口服補腎益氣活血中藥［9］、中藥制劑［10］、益氣活血中藥［11］、益氣養陰活血中藥［12］、補陽還五湯［13］、參芪降糖顆粒［14］、蟲草制劑［15］、靜滴川芎嗪注射液［16］、刺五加［17］、丹參注射液［18］、丹紅注射液［19］、燈盞花素注射液［20］、口服復方丹參滴丸［21］、復方血栓通［22］、靜滴葛根素注射液［23］、口服黃葵膠囊［24］、黃芪制劑［25］、靜滴苦碟子注射液［26］、口服雷公藤多苷片［27］、六味地黃丸［28］、靜滴腎康注射液［29］、口服腎炎康復片［30］、糖脈康顆粒［31］、桃紅四物湯［32］、通信絡膠囊［33］、銀杏葉提取物［34］、尿毒清顆粒［35］、中藥灌腸［36］、靜滴參附注射液［37］、口服大黃制劑［38］、當歸補血湯［39］、黃連素［40］、溫陽活血利水中藥［41］、經方［42］、真武湯［43］、五苓散［43］、牛蒡子［44］、清熱活血中藥［45］、益氣解毒活血中藥［46］、益氣清熱活血中藥［47］、益腎解毒中藥［48］、中成藥［49］）的系統評價和Meta分析進行文獻再評價并用GRADE pro軟件評估。42個研究分別在41篇［9-49］文獻中，其中38篇中文文獻［9-19，21-22，24-27，29-49］、3篇英文文獻［20，23，28］。研究地點均在中國大陸。檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 文獻的基本特征

納入文獻中包含期刊論文86篇、學位論文20篇、會議論文4篇。研究者最多地區來自山東省濟南市，共26篇，其次是廣東省廣州市17篇、北京市16篇。第1篇［25］論文來自2007年10月，發表于《中國循證醫學雜志》上的劉儀紅的“黃芪治療糖尿病腎病的系統評價”。此后論文發表呈逐年增長趨勢。所有文獻納入的原始研究均是隨機或半隨機對照試驗，療程10 d～1年。

3 討論

3.1 沖突性Meta分析

隨著研究日益增多及不斷深入，相同臨床問題而結果并不全一致的系統評價/Meta分析數量也在增加，加拿大學者Jadad等提出了Jadad法則［5］，評價沖突性Meta分析從諸多研究中獲取最佳證據。參照Jadad法則流程圖，本研究的20個不同治法或方藥（涉及90篇文獻共90個系統評價和Meta分析）有多個研究，分別進行沖突性Meta分析，見表1。沖突來源有文獻篩選方面：文獻檢索策略、檢索數據庫及截止時間不同；質量評價方面：偏倚風險評價方法、質量評價結果不同。檢索數據庫更全面、截止時間更長，納入文獻更新、更多，文獻質量更高的系統評價和Meta分析的結果價值更高。

表1 沖突性Meta分析

20個不同治法或方藥（口服補腎益氣活血中藥、中藥制劑、益氣活血中藥、益氣養陰活血中藥、參芪降糖顆粒、蟲草制劑、復方丹參滴丸、復方血栓通、黃葵膠囊、黃芪制劑、雷公藤、六味地黃丸、靜滴川芎嗪注射液、丹參注射液、燈盞花素、葛根素注射液、腎康注射液、腎炎康復片、銀杏葉提取物、中藥灌腸）有多個研究，可能一定程度上也反映了益氣、補腎、養陰、活血、祛濕、通腑等治法在臨床中確有療效。以方測證，20種方藥中正氣不足（占45.0%）、瘀血內停（占65.0%）的證型更加多見。

3.2 進行再評價文獻的報告規范

按PRISMA聲明27條目評價分析均未提及方案和注冊，1個［42］未提及單個研究存在的偏倚和研究偏倚，3個［9，15，42］未提及研究內部偏倚風險，1個［42］未提及局限性，32個［9-19，21，23-31，33-35，37-38，41-43，45，47-48］未提及資金支持，其余條目報告完整。

3.3 進行再評價文獻的方法學質量評價

按AMSTAR量表11條目評價分析2個［11，42］未使用全面的文獻檢索策略，20個［10，21，23，26-28，31，34-41，44-46，47，49］未考慮合成納入研究結果的方法是否恰當，1個［42］未考慮納入研究的偏倚風險，33個［9-19，21，23-31，33-35，37-38，41-45，47-48］未報告利益沖突，其余條目報告完整。

3.4 進行再評價文獻中的不同分期與治法

DN病程長，外在癥狀有所相異，司外揣內，陰陽、虛實病機逐漸演變，因此，臨證時常常同病異治。

分析了DN的多種病因，總體以虛、瘀多見。治療中有益氣、溫陽、補腎、養陰、活血、祛濕、通腑、利水、解毒、清熱治法，扶正之外祛邪為先。DN早期（Ⅲ期）常有祛濕、解毒治法，中晚期（Ⅳ-Ⅴ期）未見祛濕、解毒治法，以扶正、活血治法多見，且Ⅳ、Ⅴ期治法未見明顯相異，實驗室指標明顯異常—出現明顯蛋白尿后，DN的證型也相對比較單一。納入文獻中總體扶正治法有26項［9-15，22，25，28-33，35，37，39，41-43，46-49］，占61.9%；活血通絡治法有27項［9-13，16-23，29-35，38，41-42，45-47，49］，占64.3%。

本研究也顯示了多種給藥方法，在DN各病程中均有應用。有口服中藥湯劑、口服中成藥、中成藥靜脈輸液，中藥灌腸，增加了藥物作用途徑，改變了藥物利用度，也為多途徑聯合用藥提供了研究基礎。

3.5 進行再評價文獻中的治療療效及結果分析

血糖、血脂、蛋白尿、腎功能等實驗室檢查一方面是判斷DN病情嚴重性的指標，另一方面也是疾病加重的內在因素。積極的干預，有助辨別DN病情和有效的治療DN。

本研究顯示了中醫治療組較空白或ARB/ACEI等對照組能有效的改善糖脂代謝，降低血糖、血脂；減輕炎癥反應，降低CRP水平；減輕糖基化程度，降低糖化血紅蛋白；改善血液流變學，降低纖維蛋白原濃度；減少尿蛋白，多靶點的保護腎臟，改善腎功能；改善中醫癥候積分，提高生活質量。

研究中也顯現了相對DN早期，Ⅳ-Ⅴ期［9，20，32，33，41］的研究中，結局指標常見血液流變學、纖維蛋白原，可能隨著病程進展，微循環的改變更加明顯。在降低血糖方面，中藥單體只有黃連素有治療作用，中藥復方則顯示了多方面的優勢，降血糖的同時可以改善中醫癥候積分，中藥單體對中醫癥候積分作用不明顯。

鑒于原始研究的質量，納入文獻均提示需要更多高質量試驗進一步證實研究的結果。

3.6 進行再評價文獻中的不良反應

中醫藥傳承了幾千年，使用累積千萬次，毒副作用小。隨著中醫現代化，中藥單體、中藥劑型不斷更新，適時的監測藥物不良反應，中醫可以更好的傳承與發展。

本 研 究 有11項［11，14-15，19，21，26，31，34，37，42，44］系統評價和Meta分析未描述不良反應，可能確實無不良反應發生，兩項［20，39］研究描述試驗中無不良反應發生，其余29項研究描述了不良反應，發生例數1～5例不等，不良反應發生率低。

3.7 進行再評價文獻中的證據強度

本研究發現42個系統評價/Meta分析中有41項存在偏倚風險，1項［20］無偏倚風險。6項［19，37-39，42-43］研究呈現輕度異質性（I2＜40%），其余36項呈現顯著異質性（I2＞50%）。經GRADEprofiler 3.6軟件分析：降血糖1篇［39］呈中級證據、10篇［9-10，17，25，28-29，32-33，39-41］呈低級證據；降血脂1篇［38］呈中級證據、9篇［9-10，12，22，24-25，32-33，38，41］呈低級證據；降低糖化血紅蛋白1篇［19］呈中級證據、2篇［10，41］呈低級證據；降低纖維蛋白原濃度1篇［20］呈低級證據；降低CRP水平1篇［40］呈低級證據；減少尿蛋白5篇［19，37-39，43］呈中級證據，32篇［9-35，37-41，43，45-48］呈低級證據；改善腎功能19篇［9-10，12-13，15，20，24-31，34-36，41，46］呈低級證據；改善中醫癥候積分3篇［9，12，43］呈低級證據。

4 結語

目前全世界4.25億糖尿病患者中有多達40%的患者已經并發出現DN。在中國，DN即將成為導致慢性腎衰竭的首要原因，而西醫至今無法根治及有效的阻止疾病進展。中醫學是中華民族同疾病作長期斗爭過程中的經驗總結，有著有效的實踐和深厚的科學內涵，為中華民族的健康做出了不可磨滅的貢獻。幾千年診治疾病的經驗，也恰是當代“循證”醫學的體現。融合現代科學技術，中醫學能更好地滿足現代社會的需求，為人類健康做出更大貢獻。

系統評價和Meta分析被認為是高級別的循證證據，Jadad法則和系統評價再評價則可以幫助決策者執簡馭繁地獲得全面的、最佳的治療方案，比系統評價可信性更強，證據級別更高［50］。本研究結果顯示：納入的文獻最早來源于2007年，此后中醫論文數量呈逐年增長趨勢，這當然與糖尿病腎病的發病率增高有關，也可能與中醫的療效被認可有關。有20種不同治法或方藥的系統評價和Meta分析有多個研究，基于文獻篩選、質量評價方面的差異，Jadad法則評估了最佳研究。

系統評價再評價發現用PRISMA聲明評價納入的文獻，在方案和注冊上均未描述，對偏倚、局限性、資金支持部分文獻未描述。用AMSTAR量表分析在全面的文獻檢索策略、合成納入研究結果的方法是否恰當、納入研究的偏倚風險、報告利益沖突方面部分文獻未描述。文獻報告欠規范，方法學欠嚴謹，一定程度降低了研究結果的證據質量。研究也發現中醫治療糖尿病腎病，治法、給藥途徑眾多；中醫治療是比空白對照或ACEI/ARB藥物能多靶點的保護腎臟、提高生活質量，不良反應發生率低。糖尿病腎病早期常有祛濕、解毒治法，后期微循環的變化明顯，且Ⅳ、Ⅴ期治法未見明顯相異，適當借助西醫學指標，可以精準的分期論治，阻止病程進展。扶正、活血通絡是治療DN的主要治法，可能正虛、血瘀正是DN的主要病機，以致臨證時學者們常以扶正、活血通絡為治療大法。中藥單體、中藥復方各有優勢，中藥復方的降糖、保護腎臟、改善生活質量等多方面作用優于中藥單體，或許與糖尿病腎病的復雜病機有關，不僅僅是濕熱或血瘀。經GRADEpro軟件分析，中醫治療均呈中、低級別證據，與偏倚風險、異質性有關。開展多中心高質量的分期試驗，減少偏倚風險、降低異質性，或將可能發現治療DN的高質量證據。