老年綜合評估在老年彌漫大B細胞淋巴瘤治療中的價值

柯金 劉曉輝 王恒石 張善蘭

上海市松江區中心醫院腫瘤血液科，上海 201600

彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL），其 發 病 率 占NHL 的31%～34%［1］。在國外，65歲以上患者占新診斷淋巴瘤患者的一半［2］。我國一項由24 個中心，共收集10 002 例病例分析指出，中國DLBCL占所有NHL的45.8%，患病的中位年齡為57 歲，好發于老年人［3］。老年人是DLBCL 的主要受累人群，侵襲性淋巴瘤嚴重威脅著中老年人的生命健康，且隨著我國人口老齡化的加快，老年淋巴瘤的發病率逐年上升。

目前DLBCL 標準一線治療方案是R-CHOP（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）方案，其治愈率可達到60%以上［4］。而老年人因器官功能退化、合并癥多、免疫力低下，導致老年患者療效欠佳、遠期預后差，其中約40%的患者不能耐受標準劑量化療［5］，常要減低劑量、中斷化療，甚至只能接受支持治療。近年來，老年綜合評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）廣泛應用于老年惡性疾病的診治中，評價老年腫瘤患者對治療的耐受性，以幫助醫生制定治療方案［6-7］。本研究通過應用CGA 對老年DLBCL 患者進行評估，將患者精準分層治療，探討CGA 在老年DLBCL患者療效及預后中的價值。

資料與方法

1、對象

本試驗研究對象為2015 年1 月至2017 年12 月在上海市松江區中心醫院腫瘤血液科治療的DLBCL 患者。符合以下入組標準：（1）年齡≥65歲；（2）意識清楚，知情并同意參加本臨床研究；（3）符合2008 年世界衛生組織的DLBCL 診斷標準，病理診斷由2 名病理科醫師獨立完成；（4）從未接受治療。

2、方法

2.1、CGA 體系和評估 CGA 包括年齡、日常活動能力（ADL）/工具性日常活動能力（IADL）以及合并癥［改良老年疾病累計評分（CIRS-G 評分）］［8-9］。患者由專人問卷并填寫量表評分，根據量表得分和年齡，將患者分為適合組、不適合組和脆弱組。具體分組標準見表1［9］。

表1 老年綜合評估的分組標準

2.2、治療方案 根據患者分組及具體情況予以化療或對癥支持治療。（1）標準劑量R-CHOP 方案。利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，規格：100 mg/支、500 mg/支）375 mg/m2，第1 天；環磷酰胺（瀚暉制藥有限公司，規格：100 mg/支）750 mg/m2，第2 天；表阿霉素（輝瑞制藥有限公司，規格：50 mg/支）70 mg/m2［10］，第2 天；長春新堿（深圳萬樂藥業有限公司，規格：1 mg/支）1.4 mg/m2，總量不超過2.0 mg/d 或長春地辛（杭州民生藥業集團有限公司，規格：1 mg/支）2.5 mg/m2，總量不超過4.0 mg/d，第2 天；潑尼松（上海上藥信誼藥廠有限公司，規格：5 mg/片）100 mg，第2～6 天。每3 周重復1 次，共6～8 程。（2）減低劑量的治療方案為降低蒽環類藥物劑量的R-CHOP、R-COP 和R-miniCHOP 方案。治療方案的選擇由臨床醫師根據臨床經驗及患者疾病特點決定。

2.3、隨訪 通過門診、住院復診和電話聯系隨訪。隨訪2 年，截止日期為2020 年11 月1 日。比較3 組患者的完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）及 客 觀 緩 解 率（ORR）情 況。 無 進 展 生 存（progression-free survival，PFS）時間定義為從診斷到出現復發、進展或死亡的時間。

2.4、統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。組間分類變量采用卡方或Fisher 精確概率法，連續變量采用秩和檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法，曲線間的比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、CAG分組及組間臨床資料比較

70 例患者入組，65～89 歲，中位年齡69 歲，其中男39 例、女31 例；根據Ann Arbor 分期，Ⅰ期18 例、Ⅱ期9 例、Ⅲ期10 例、Ⅳ期33 例；按照淋巴瘤國際預后指數（IPI）評分，低危16 例、低中危10 例、高中危22 例、高危22 例；存在B癥狀者29例。根據CAG 分組標準，適合組35例（50.0%）、不適合組13例（18.6%）、脆弱組22例（31.4%）。

適合組、不適合組、脆弱組患者中位年齡分別是66 歲、70歲和80歲；3組患者性別、Ann Arbor分期、B癥狀、非生發中心型（non-GCB 型）、腫瘤結外侵犯數量、乳酸脫氫酶（LDH）水平比較差異均無統計學意義；脆弱組患者體力狀況更差［體力狀況量表（ECOG）評分］、IPI評分高中危-高危組患者比例更高、日常生活能力量表（ADL）和工具性日常生活活動（IADL）評分更低，與適合組和不適合組比較差異均有統計學意義（均P＜0.01）。見表2。

表2 不同老年綜合評估分組彌漫大B細胞淋巴瘤患者臨床資料、治療效果和治療不良反應比較[例（%）]

2、CAG分組與治療方案、療效和預后分析

適合組和不適合組患者都接受了化療，適合組中33 例（94.3%）患者接受標準劑量化療、2 例（5.7%）接受低劑量化療，不適合組中8 例（61.5%）患者接受標準劑量化療、5 例（38.5%）接受減低劑量化療；脆弱組中有8 例（36.4%）患者未接受化療，12 例（54.5%）接受減低劑量化療，2 例（9.1%）接受標準劑量化療。脆弱組與適合組、不適合組治療方案比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。適合組、不適合組和脆弱組患者化療ORR 分別為100.0%、100.0%和36.4%，差異有統計學意義（P＜0.01）；適合組、不適合組和脆弱組患者2 年PFS 率分別為57.1%、46.2%、18.2%，差異有統計學意義（χ2=22.919，P＜0.01）（圖1）；在不適合組中，接受標準劑量化療和低劑量化療患者的化療ORR 和2 年PFS 差異無統計學意義（χ2=0.209，P=0.648）（圖2）。

圖1 適合組、不適合組和脆弱組彌漫大B細胞淋巴瘤患者2年無進展生存曲線（70例）

圖2 不適合組中彌漫大B細胞淋巴瘤患者標準劑量化療和減低劑量化療患者2年無進展生存曲線（13例）

3、CAG分組與化療不良反應分析

適合組和不適合組患者均接受了化療，脆弱組中63.6%患者接受化療，主要不良反應為血液學毒性，包括：白細胞減少、貧血、粒細胞減少、血小板減少，其次是消化道反應、肝損、心功能下降、感染。在3組患者中，≥3級血液學和非血液學不良反應差異無統計學意義。

討 論

彌漫大B 細胞淋巴瘤是臨床最常見的侵襲性淋巴瘤，因其具有高度的異質性，且臨床表現多種多樣，導致不同個體的預后差異明顯。DLBCL 的發病高危人群為中老年人，且其發病率隨著年齡的增長而增高［11-12］。隨著靶向藥物利妥昔單抗的應用，老年DLBCL 患者緩解率和生存率得到不斷改善，但療效短暫、化療毒副反應難以接受、復發率高導致老年患者的預后仍較差［13］。本研究的70 例患者中，ECOG 評分≥2 者32 例（45.7%）、Ann Arbor 分期為Ⅲ～Ⅳ期患者43 例（61.4%）、有B 癥狀者29 例（41.4%）、non-GCB 型41 例（58.6%）、≥1 處結外侵犯者47 例（67.1%）、高LDH 患者29 例（41.4%）、IPI 評分為高中危和高危組44 例（62.9%），存在多種預后不良因素［14-16］。因此，如何根據老年DLBCL 患者臨床特征制定個體化的治療方案成為關鍵。

CGA 是一種對老年患者的健康和功能狀態進行多學科評估的方法，已成為老年學研究領域的一種基本應用工具，其利用一系列功能量表來多維度地評估老年患者的健康問題［17］。通過評估患者軀體健康狀況、認知情況、心理健康狀況及患者是否存在基礎疾病、營養狀態、用藥情況、社會及生活環境等情況幫助醫生制定相應的診療、護理方案和隨訪計劃。目前已有研究顯示，CGA 在老年血液腫瘤中可指導制定個體化的治療方案、預測療效和預后，包括了急性髓細胞白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤等［18-19］。國內外多項研究顯示，依據ADL、IADL、CIRS-G評分及年齡組成的簡易CGA，將老年DLBCL 患者分成適合、不適合及脆弱3 組，適合組患者更能從根治性化療中獲益，CGA 能較為準確地篩選出能從根治性治療中獲益的老年DLBCL 患者，可以有效預測治療反應、不良反應及預后［20-22］。本研究顯示，適合組中33例（94.3%）和不適合組中8例（61.5%）患者接受了標準劑量化療，而脆弱組中僅有2 例（9.1%）接受了標準劑量化療，適合組和不適合組患者的ORR、2年PFS無差異，而脆弱組患者的ORR、2 年PFS 明顯低于適合組和不適合組，提示療效和預后同化療的強度有關。本研究顯示，不適合組中，接受標準劑量化療和低劑量化療患者的ORR 和2 年PFS 差異無統計學意義，提示減低劑量的化療方案可作為不適合組患者的治療選擇，但本研究中不適合組病例數較少，仍需擴大樣本進一步明確。

本研究適合組、不適合組和脆弱組患者發生血液和非血液的嚴重化療不良反應（≥3 級）的比例無差異，考慮可能與治療方案的選擇有關，不適合組中38.5%患者接受了低劑量化療，脆弱組中85.7%接受了低劑量化療。在一項納入173例老年DBLCL患者，旨在探討CGA指導治療方案、預后的多中心前瞻性研究顯示不適合組（28 例）和脆弱組（66 例）患者無論接受根治性化療，還是接受姑息性化療，2 年生存率差異無統計學意義［23］。因此對于不適合組和脆弱組患者接受等效低毒的低劑量強度化療方案存在可行性，但仍需更多的相關臨床研究加以證實。

綜上所述，老年DBLCL 患者存在多種預后不良因素，根據老年患者臨床特點進行綜合評估是治療的關鍵。本研究顯示CGA 可以篩選出化療獲益人群，并且能夠有效預測療效、預后，但仍需增加樣本、延長隨訪時間進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突