調強放療聯合小劑量阿帕替尼治療老年食管癌的療效觀察

王玉芳 劉美榮 李明君

中國是全球食管癌風險最高的地區之一[1]，病人就診時，多數處于中晚期，失去手術機會。隨著社會老齡化加劇，高齡食管癌病人所占的比重逐漸增多[2]，≥75歲的病人在食管癌病人中約占20%，死亡率高達31.1%[3]。國內外指南均推薦：不能手術的局部晚期食管癌建議同步放化療，不能耐受同步放化療者建議根治性放療。臨床上很多高齡病人身體耐受性差，不能耐受同步放化療，也有很多老年病人因對化療的恐懼，直接拒絕全身化療，但單純放療治療晚期食管癌5年生存率有限。同時，老年病人往往合并癥較多、一般行為評分較低，同步放化療所帶來的不良反應也需要足夠重視。隨著靶向治療的發展，低毒高效的靶向治療聯合放療能否成為一種治療新選擇，目前尚無定論。阿帕替尼是我國首個上市的小分子抗血管生成靶向藥，能夠有效改善微環境，退化/正常化腫瘤血管，達到有效的抗腫瘤治療作用，且口服給藥，服用方便，病人較容易接受。阿帕替尼在晚期食管癌二線治療中已經有較多研究，多取得出色表現[4-5]。但目前阿帕替尼單藥聯合食管癌放療研究很少，尤其針對老年食管癌病人更鮮有報道。本文以2017年1月至2019年7月在我院接受治療的60 例老年食管鱗癌初治病人為研究對象，對比小劑量阿帕替尼聯合放療與單純放療治療老年食管癌的臨床療效及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧性分析我院2017年1月至2019年7月收治的60例老年食管癌病人。納入標準：(1)病理均為食管鱗癌；(2)拒絕手術和不能手術且不愿接受化療；(3)卡氏功能狀態評分(Karnofsky performance status，KPS)>70分；(4)年齡60～85歲，預計生存期>6個月；(5)血常規、尿常規、血生化及凝血功能檢查基本正常。排除標準：(1)合并嚴重心、肺、肝功能障礙；(2)存在其他部位腫瘤、遠處轉移；(3)合并自身免疫性疾病；(4)患有高血壓且經降壓藥物治療無法降至正常范圍(收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg)；(5)食管有穿孔傾向或嘔血。按治療方案分為單純放療組和阿帕替尼聯合放療組，每組30例。2組病人基線特征比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。所有接受治療的病人均自愿參與研究，并簽署了知情同意書。

表1 2組食管癌病人臨床資料比較(n, n=30)

1.2 治療方法 2組病人均采用調強放射治療。采取直線加速器6 MV X線進行調強放療，腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)：包括影像可見原發食管腫瘤灶和轉移淋巴結區域；臨床靶區(clinical target volume，CTV)：GTV上下外擴3 cm，四周外擴0.6 cm，包括轉移區域淋巴結的累積野照射，按解剖結構修改。并在CTV基礎上勾畫計劃靶區(planning target volume，PTV)，95%的等劑量線包PTV，照射總劑量為60～66 Gy，常規分割(5次/周，1.8～2 Gy/次)。脊髓最大劑量(Dmax)<45 Gy，心臟 V40<50%，兩肺 V20<30% 。聯合治療組在放療過程中給予阿帕替尼治療：甲磺酸阿帕替尼片 (艾坦)(國藥準字 H20140103)250 mg/d，口服，病人在結束放療后，繼續給予阿帕替尼維持治療至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。

1.3 觀察指標及評價標準 臨床完全緩解(complete responce, CR)指吞咽困難癥狀消失且食管X線片上腫瘤完全消失；部分緩解(partial responce, PR)指食管X線片上腫瘤長徑縮短>30%，且吞咽困難癥狀改善[6]。根據CR+PR計算總緩解率(overall response rate, ORR)。腫瘤緩解深度(depth of response, DPR)即靶病灶從基線到腫瘤最大縮小的比例，根據腫瘤靶病灶較基線最大減少百分比將DPR分為4個級別：0～25%、26%～50%、51%～75%和76%～100%，無論是否出現新病灶。急性不良反應按照美國腫瘤放射治療協助組(RTOG)急性放射損傷分級標準進行評價[7]；并按照美國國立癌癥研究院通用不良事件術語標準4.03版(CTCAE v4.03)，記錄藥物不良反應等級、疾病進展時間及死亡時間、死亡原因，并進行生存分析。采用電話、門診復診方式回訪，放療后每3個月復查1次，2年后每半年復查1次。隨訪內容包括體格檢查、血液學檢查、胸部/上腹部 CT、食管鋇餐透視、胃鏡等檢查。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。計數資料以百分比描述，組間比較采用χ2檢驗，生存率計算采用Kaplan-Meier法，比較采用log rank法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組近期療效分析 所有病人均能按計劃完成放療，單純放療組CR 3例(3/30)，PR 18例(18/30)，ORR為70%(21/30);聯合組CR 3例(3/30)，PR 20例(20/30)，ORR為 76.67%(23/30)，2組ORR差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組DPR 達76%～100% 4例(4/30)，51%～75%18例(18/30)，DPR≥50%占73.34%(22/30);單純放療組DPR達76%～100% 4例(4/30)，51%～75%10例(10/30)，DPR≥50%占46.67%(14/30)，2組DPR差異有統計學意義(P=0.035)。

2.2 2組無進展生存期(PFS)比較 聯合組病人中位PFS為16.0個月，95%CI為6.607～25.393個月，單純放療組病人中位PFS為11.0個月，95%CI為6.706～15.294個月 ，2組比較，差異有統計學意義(P=0.042)。

2.3 2組總生存期(OS)比較 2組OS曲線比較，差異無統計學意義(P=0.064)，聯合組病人2年生存率為49.00%，略高于單純放療組病人的40.00%。

2.4 2組不良反應 聯合組放射性食管炎發生率為73.34%(22/30)，單純放療組放射性食管炎發生率為76.67%(23/30)，差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組其他的主要不良反應有：蛋白尿(23.33%)、高血壓(20.00%)、中性粒細胞減少(20.00%)、手足綜合征(10.00%)，均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應。見表2。

表2 2組病人的不良反應(n,%, n=30)

3 討論

血管新生對實體腫瘤的生長非常重要，腫瘤組織通過新生成的血管獲取氧氣和營養物質，以實現持續生長和轉移[8]，目前抗血管生成藥在食管癌治療中的研究已經成為熱點，有些已經取得了不錯的結果。例如大分子的雷莫盧單抗及小分子的阿帕替尼和安羅替尼分別被美國國立綜合癌癥網絡及中國臨床腫瘤學會指南推薦作為晚期食管癌二線及后線治療[9-10]。對于不能手術的局部晚期食管癌，放療是最主要的治療方式，但單純放療有效率有限，老年人同步放化療耐受性差，給予抗血管生成的靶向藥物聯合放療能否增加療效，目前相關研究甚少。體外研究顯示，阿帕替尼可以抑制食管癌腫瘤細胞的增殖，促進凋亡及誘導細胞周期再分布，增加食管癌Kyse-150細胞的放射敏感性[11]。肖宏衛等[12]回顧性分析60 例老年食管鱗癌病人，分為2組，A 組采用阿帕替尼(250 mg/d)+ 卡培他濱(40 mg/次，2次/d)+三維適形放療，B組采用卡培他濱(1000 mg/m2,2次/d)+三維適形放療，發現應用阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯合三維適形放療方案治療可提高治療有效率，減少藥物不良反應的發生率，提高病人生存質量，增加病人對治療的耐受性和依從性。

本研究入組對象同樣為老年人，為安全性考慮，聯合組放療同時給予的阿帕替尼也為小劑量，但治療中未加入化療。本研究發現，小劑量阿帕替尼聯合放療未能改善ORR，但是聯合組的PFS顯著提高。最近的研究表明，DPR與病人的生存相關，包括肺癌、結直腸癌等[13-15]，本研究進一步分析對比了2組的腫瘤DPR，發現聯合組DPR≥50%比例(73%)高于單純放療組(47%)，這可能是聯合組PFS顯著延長的主要原因。DPR在食管癌治療評估中的價值需要進一步研究驗證。另外，本研究發現2組的OS差異無統計學意義，具體觀察到2組病人出組后繼續接受化療治療的比例顯著不均衡(聯合組40%比單純放療組70%，P=0.02)，提示后線治療比例不平衡可能一定程度影響OS，但需要進一步驗證。

本研究中小劑量阿帕替尼聯合放療并未使得放射性食管炎發生率增加，且小劑量阿帕替尼聯合放療未出現Ⅲ級以上高血壓、蛋白尿等不良反應，證明了小劑量阿帕替尼較為安全，老年病人依從性好。但是，本研究病例數較少，且阿帕替尼為小劑量給藥，不同的給藥劑量對結果的影響需進一步研究。