基于CiteSpace的CYP1B1研究現狀及發展趨勢分析

許顥齡，王素青

（武漢大學公共學院，湖北 武漢 430071）

CYP1B1 基因位于2p21-22，由3 個外顯子及2個內含子組成[1]，其蛋白質是為一種膜結合蛋白，也是細胞色素P450（CYP）家族中的一員。CYP1B1 基因在人體心、肺、腎及生殖系統中均可表達，其在正常組織中呈低表達，在腫瘤組織中通常呈過表達[2]。研究發現[3，4]，CYP1B1 是芳香烴受體（AhR）的主要靶基因，且CYP1B1 代謝生成的4-羥雌二醇被認為是雌激素通過非受體依賴途徑致癌過程中重要的內源性致癌物。因此，尋找一條CYP1B1 與癌癥相關的通路，對該疾病的治療和預防具有重要意義。近年來，癌癥是全球健康關注的熱點問題，與癌癥機制相關的論文、專著、文獻綜述等數據量龐大且復雜。基于此，本研究通過CiteSpace 科學文獻計量軟件對1994-2021 年有關CYP1B1 相關文獻進行可視化分析，以期尋找其研究熱點與趨勢，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以Web of Science 核心合集數據庫為文獻來源，檢索條件為“主題”，檢索年限為1994 年1 月-2021 年6 月，檢索詞為“CYP1B1”或“cytochrome P4501B1”。為保證文獻研究結果的科學性與有效性，將檢索到的文獻進行去重復，排除會議摘要、學位論文及內容不符的文獻等。

1.2 方法 使用可視化分析軟件CiteSpace5.8.R1，對CYP1B1 相關文獻進行作者合作網絡分析、機構合作網絡分析、關鍵詞共現網絡分析、關鍵詞突現分析等，并生成可視化圖譜分析CYP1B1 研究領域的發展演化。作者、機構合作網絡參數設置：時間切片為1 年，節點類型分別選擇“author”和“institution”，其他參數為默認。高產機構及相應的作者群參數設置：時間跨度設為“1994-2021”，時間切片為1，節點同時選擇“author”和“institution”，topN＝10 過濾掉每個時間切片中發文量排在10 之后的機構與作者，僅使發文量排在前10 的機構和作者顯示在生成的圖譜中，以對網絡進行簡化。關鍵詞共現參數設置：時間切片為1 年，節點類型選擇“keyword”，thresholds 參數 中 的 閾 值 分 別 設 置 為（2，2，20）、（4，3，20）、（4，3，20）。Pruning 模塊中選擇pathfinder、pruning sliced networks 和pruning the merged network。關鍵詞聚類參數設置：在關鍵詞共現分析的基礎上，選擇快速聚類，算法為對數似然比（log likelihood ratio，LLR）。關鍵詞突現參數設置：在關鍵詞共現分析的基礎上，control panel 中選擇burstness，其他參數為默認。聚類效果評價：采用模塊值Q、平均輪廓值S，若Q＞0.3，則得到的網絡社團結構顯著；若S＞0.7，則聚類的結果具有高可信度，聚類中包含的成員數量越大，則編號越小。在一定程度上，聚類號越小，越能認為該聚類標簽在整個研究領域中具有一定地位，側面反映出該聚類標簽可能為研究熱點[5-7]。

2 結果

2.1 年度發文量 因2021 年只有上半年數據，無法進行年度發文量統計，故2021 年未在年度發文量的結果中。共納入2374 篇文獻，1994-2020 年發文量呈穩步增長趨勢，但也存在一定程度的波動，平均年發文量為86 篇。使用R 語言對發文量進行多項式擬合，擬合方程為y=-1290 000+1290x-0.319x2，R2為0.94。根據預測，2021 年發文量將為119 篇，95%置信區間為（91.011 97，146.4957），見圖1。

圖1 文獻發文量分布與回歸驗證圖

2.2 作者發文量 合并相同作者節點后，發文作者共有977 位，發文量前3 位的作者分別為Colin R.Jefcoate、Frank J.Gonzalez 和Ayman O.S.El-Kadi，發文量分別是52、41、27。根據普賴斯定律，計算得到核心作者發文量M=5.4，對照作者發文量得到該領域的核心作者預計共有58 位。發文量前10 位的核心作者及其發文量見表1。

表1 前10 位的發文量作者列表（n）

2.3 研究機構發文量 合并相同研究機構節點，發文機構共368 個單位，主要為醫學類研究所及醫學院校。發文量前3 位的機構分別為National Cancer Institute、University of Wisconsin 和Vanderbilt University Medical School。National Cancer Institute、Karolinska Institutet 和Vanderbilt University Medical School 在CYP1B1 領域中是核心機構，見表2。

表2 發文量排名前10 位的研究機構

2.4 高產機構及相應的作者群 節點數為1029，連線數為3043，密度為0.0058。機構與作者呈現“抱團”現象。選取我國發文量第1 的機構“上海交通大學”進行局部放大，上海交通大學作者群體的相互合作關系及其與其他機構的合作情況見圖2。

圖2 上海交通大學機構作者群

2.5 關鍵詞共現結果 合并相同關鍵詞節點后，發文關鍵詞共312 個，見圖3。其中，肺癌是中介中心性最高的關鍵詞，見表3。

表3 前10 位的關鍵詞（n）

圖3 關鍵詞共現圖

2.6 研究主題聚類結果 選取前5 位的聚類標簽，進行Timeline 分析，模塊值Q=0.7542，平均輪廓值S=0.916，可認為得到的聚類結果顯著且具有高可信度。前5 位的關鍵詞聚類分別為：#0 induction、#01 CYP1B1、#02 primary congenital glaucoma、#03 CYP1A1、#04 inflammation，見圖4。

圖4 關鍵詞聚類Timeline 圖

2.7 領域研究趨勢與前沿圖譜 按照關鍵詞的突現強度排序，氧化應激、炎癥和測序排名前；但按照關鍵詞的持續時間排序，氧化應激、炎癥、暴露、通路、表型和青光眼仍是現在研究關鍵詞，見圖5。

圖5 關鍵詞突現圖

3 討論

3.1 作者及研究機構分析 與CYP1B1 相關的研究者和研究機構大多數是來自美國的機構。發文量大的機構之間連線較多，發文量小的機構容易出現以1 個相對發文量高的機構為連接點，多個機構“抱團”現象。總的來說，跨地域的合作較少。我國發文量第一的上海交通大學，僅與University of Wisconsin有合作，發文量并不集中。

3.2 研究主題分析 關鍵詞共現結果中提示，肺癌是中介中心性最高的關鍵詞。Wang J 等[8]研究認為，長期香煙煙霧暴露能夠誘導人永生化支氣管上皮細胞（BEAS-2B）惡性轉化。另一項針對吸煙者的研究發現[9]，CYP1B1 基因多態性影響肺癌易感性。不僅如此，空氣污染物PM10可能通過激活CYP1A1 和CYP1B1 基因參與肺癌的發生、發展[10，11]。

聚類結果中，#0 induction（誘導），與之相連的中間節點為Nrf2。有研究表明[12]，Keap1/NrF2/ARE信號通路的激活可以在早期防止肺癌的發展。另有研究表明[13]，Nrf2 通過與ARE 相互作用，誘導Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶及藥物流出泵的表達，在癌癥的化學預防中起重要作用。龔慧等[14]研究表明，甘草提取物誘導了小鼠肝臟中Ⅱ相解毒酶UGT1A1、γGCS 及轉運體MRP1、MRP2，其機制可能與上調Nrf2 轉錄因子的表達，激活Nrf2 細胞信號轉導通路有關。Sharma R 等[15]研究表明，甘草能有效抑制CYP1B1和CYP1A1 酶，并保護細胞免受致癌物的侵害，且可抑制過表達CYP1B1 三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-468 中的順鉑耐藥性。#01 CYP1B1 中，最新的節點標簽為DNA methylation（DNA 甲基化）。DNA 甲基化是一種重要的基因表觀遺傳改變，對腫瘤相關基因表達的調控起重要的作用[16]。#02 primary congenital glaucoma（原發性青光眼）中，與其相連的最新節點標簽為Axenfeld-Rieger 綜合癥，它是一種罕見遺傳和表型異源疾病，主要影響眼睛，也與全身其他疾病有關，例如心血管畸形、顱面和牙齒缺陷、臍帶異常、內分泌后遺癥的垂體異常[17]。在#02 聚類中，最新的節點標簽為FOXC1，它與CYP1B1 均為眼前節疾病的關鍵基因，即在該聚類中，現有的研究趨勢是結合其他基因進行疾病研究。#03 CYP1A1 聚類中，最新的節點標簽為response（反應），與之相連的中間節點為receptor（受體），另一端為metabolism（代謝）。“反應”一節點最高引文研究疾病為哮喘，其研究表明[18]，CYP1A1 和CYP1B1 的mRNA 表達可增強AhR信號傳導在哮喘發病機制中的作用。#04 inflammation（炎癥）中，最新的節點標簽為signaling pathway（信號通路），與其相連接的節點為lung（肺），主要聚焦在支氣管上皮細胞的差異表達基因，如CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2 和炎癥反應。

3.3 研究趨勢分析 本研究對領域研究趨勢進行分析，結果顯示按照關鍵詞的突現強度排序，氧化應激、炎癥和測序排名前；但按照關鍵詞的持續時間排序，氧化應激、炎癥、暴露、通路、表型和青光眼仍是現在研究關鍵詞。袁琪等[19]通過體外細胞實驗，在兩株人支氣管上皮細胞系（HBE 和BEAS-2B）中觀察南京市PM2.5誘導細胞發生氧化應激和促炎反應的機制，結果發現PM2.5可能通過上調人支氣管上皮細胞CYP1A1/1B1 的表達，進而介導細胞發生氧化應激和促炎反應。目前，關于CYP1B1 相關的氧化應激病理機制研究中，天然黃酮類化合物和合成芪對CYP1B1 表達和功能的影響備受關注。現已鑒定了50 多種天然產物和合成化合物可作為CYP1B1 抑制劑，如黃芪、黃酮、香豆素和蒽醌。2，4，3'，5'-四甲氧基芪是一種甲氧基衍生物白藜蘆醇，是CYP1B1 的高效選擇性抑制劑；天然黃酮類化合物，如槲皮素、蘆丁、芹菜素、山奈酚和異鼠李素也是CYP1B1 抑制劑的重要來源，對這些天然抑制劑的研究是結合預防與治療的新研究趨勢。