慢性盆腔疼痛發病機制及治療的研究進展

陶沐珩，肖培娜，葉明珠

(廈門大學附屬中山醫院婦產科，福建 廈門 361000)

慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain，CPP)是指與骨盆相關的非周期性的持續性疼痛，且時間超過6個月。CPP可分為有明確病理學病因(如炎癥、感染、惡性腫瘤)和無明確病理學病因兩類[1]。據報道，全球女性CPP的發病率為5%～26%[2]。CPP主要累及女性下尿路、腸道及盆底[1]，主要表現為痛經、性交痛和非周期性的骨盆疼痛，同時CPP也可能引起下尿路癥狀，如尿頻、尿急、排尿困難和排尿痛等。而疼痛還可能引起焦慮、抑郁、創傷后應激反應等心理問題。導致CPP的常見疾病主要包括子宮內膜異位癥、子宮腺肌病、外陰疼痛、感染、腸易激綜合征、間質性膀胱炎等，其中子宮內膜異位癥是CPP的最常見病因，占所有CPP診斷的24%～40%[3]。一項針對548例CPP患者的數據顯示，約45%的CPP患者工作效率降低[4]。可見，CPP癥狀多樣、涉及病種廣泛，導致患者生活質量顯著降低。因此深入研究CPP的發病機制及治療策略，有助于改善患者疼痛癥狀。現就CPP發病機制及治療的研究進展予以綜述。

1 CPP的發病機制

1.1炎癥反應 肥大細胞是CPP相關疾病慢性炎癥的觸發因素，也是炎癥反應的核心[5]。肥大細胞是一種粒細胞，位于感覺神經末梢附近，可調節疼痛感受器神經末梢的興奮性。神經介質(如P物質)及其他炎癥神經肽均可導致肥大細胞脫顆粒，形成雙向的正反饋回路[6]。活化的肥大細胞可立即釋放介質，如組胺、趨化因子、肝素及蛋白酶；肥大細胞一旦被激活，也會產生第二介質，如前列腺素、白三烯、神經細胞生長因子；此外，肥大細胞還可遷移至炎癥部位，與其他組織駐留或浸潤的細胞相互作用[7]。外周的肥大細胞可使初級感覺神經節細胞增敏，導致谷氨酸和神經遞質共同釋放，從而激活電壓門控鈣離子電流通道及脊髓小膠質細胞[8]。用肥大細胞穩定劑與組胺1受體拮抗劑聯合治療自身免疫性前列腺炎，可減輕患者CPP癥狀[6]。

脫顆粒的肥大細胞在子宮內膜異位癥疼痛神經纖維周圍非常豐富，尤其是深部浸潤性病變(通常與更嚴重的盆腔疼痛相關)[9]。肥大細胞產生的Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)可感知損傷相關分子模式[10]；白細胞介素(interleukin，IL)-1由肥大細胞在觸發TLR時釋放，可導致前列腺素合成，而前列腺素是重要的疼痛介質，可刺激成纖維細胞激活和增殖，有助于形成纖維化和黏附[11]。丙烯酰胺作為N-酰基乙醇胺的一員，不僅在炎癥相關疼痛的動物模型中具有抗炎作用[11-12]，還可減少肥大細胞脫顆粒[13]。此外，白藜蘆醇也具有抗炎、抗血管生成等作用[14]，而白藜蘆醇苷是白藜蘆醇的前體，丙烯酰胺聯合白藜蘆醇苷可減輕子宮內膜異位癥患者痛經及盆腔疼痛程度[15]。

1.2組織缺氧 缺氧可導致慢性膀胱炎患者盆腔疼痛，與正常對照者相比，間質性膀胱炎患者膀胱活檢的血管計數顯著降低、膀胱血流灌注減少[16]，這可能是由于間質性膀胱炎導致患者上皮下水腫，從而使血管間的間距增大，導致膀胱血管密度降低，而高壓氧治療可緩解間質性膀胱炎患者的盆腔疼痛癥狀。

缺氧也是子宮內膜異位癥病理過程的一個刺激因素。缺氧可導致子宮內膜異位癥子宮內膜上皮細胞遷移、侵襲[17]以及異位內膜病變的血管生成[18]。其中，環加氧酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)與疼痛和炎癥的病理途徑相關。雙重特異性磷酸酶2是一種核磷酸酶，可特異性去磷酸化p38促分裂原活化的蛋白激酶和胞外信號調節激酶[19]。雙重特異性磷酸酶2在子宮內膜異位癥異位組織基質細胞中的表達顯著降低，從而延長p38促分裂原活化的蛋白激酶和胞外信號調節激酶的激活時間，使COX-2表達增加[20]。缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)是缺氧的主要調節因子[21]，而HIF-1α是其主要活性亞型之一。HIF-1α可直接抑制雙重特異性磷酸酶2的表達，導致p38促分裂原活化的蛋白激酶和胞外信號調節激酶持續激活，最終導致子宮內膜異位癥異位間質細胞的COX-2合成異常[22]。此外，COX-2衍生的前列腺素E2可增加子宮張力和子宮收縮，是導致痛經的機制[23]。因此，COX-2可作為中樞神經系統中集中反映炎癥疼痛敏感性的生物學標志物。研究發現，與正常對照小鼠相比，子宮內膜異位癥小鼠神經系統中的前列腺素E2過表達，且小鼠脊髓背角、丘腦和大腦前扣帶回皮質中的COX-2水平均顯著升高[24]。此外，HIF-1α在子宮腺肌病異位病灶的上皮細胞、間質細胞中也呈高表達[25]。

1.3免疫機制 實驗表明，T細胞可介導盆腔疼痛[26]。在T細胞免疫中，CD4細胞系中的調節性T細胞是子宮內膜異位癥免疫機制中的關鍵，可維持免疫穩態和自我耐受[27]。研究發現，巨噬細胞的經典亞型pMΦ參與腹腔內固有免疫和適應性免疫的多個方面，并可釋放大量的促炎和抗炎細胞因子，導致CD4+T細胞分化為調節性T細胞，從而刺激宿主免疫應答；進一步檢測發現，子宮內膜異位癥腹腔液中調節性T細胞數量保持相對穩定的高水平[28]。促炎細胞因子激活的巨噬細胞在子宮內膜異位癥的發生發展中起重要作用。子宮內膜、浸潤性免疫細胞均可產生炎癥因子(如腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-4)，從而刺激炎癥級聯反應，并形成一個調節前饋回路，影響疾病的進展[29]。

單核/巨噬細胞在子宮內膜異位癥中也發揮重要作用。研究顯示，子宮內膜異位癥患者腹腔液中的巨噬細胞水平顯著升高[30]。此外，某些長期疼痛疾病(如類風濕關節炎)的發生也與炎癥因子密切相關，如腫瘤壞死因子-α、IL-6均可抑制巨噬細胞遷移、增強吞噬功能，在免疫機制介導的疾病中發揮作用[31]。另有研究者建立子宮內膜異位癥小鼠模型，并用含氯膦酸鹽的脂質體耗竭其巨噬細胞，導致病變組織生長畸形，結果發現小鼠子宮內膜異位病灶顯著縮小[32]。此外，某些細胞因子還可通過黏附、促血管生成作用，促進內膜異位細胞的增殖、遷移等[30]。

2 CPP的治療

2.1認知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT) CBT最早由Eysenck[33]提出。CBT是一種完全不同于藥物、物理治療的新興治療方法[34]，該治療旨在使患者清楚地認知疼痛，并指導其如何應對疼痛，包括盆底肌肉訓練和深呼吸等[35]。除了治療疼痛，CBT還可治療疼痛相關的失眠、焦慮等，包括偏頭痛、腸易激綜合征等。有證據表明，心理因素在CPP患者疼痛感知、行為以及對實驗性刺激等方面均具有重要作用[35]。Brotto等[36]選取63例與陰道穿透相關的刺激性前庭痛患者，通過了解其CPP和心理壓力，制訂CBT治療方案，經8周期治療后發現，CBT可顯著改善患者疼痛的程度，并可緩解性交痛，療效可持續6個月。有研究發現，用軀體感官刺激結合CBT可較大程度地減輕子宮內膜異位癥患者的骨盆疼痛和精神壓力等[37]。因此，CBT是一種非傳統的生理、心理結合療法，對于CPP患者普遍適用，且無絕對禁忌證。

2.2藥物治療

2.2.1全身用藥 治療CPP的傳統口服藥物主要包括非甾體抗炎藥、鎮痛藥等。口服避孕藥、孕激素等也可減輕子宮內膜異位癥患者的疼痛癥狀。某些藥物可通過抑制肥大細胞釋放組胺達到止痛的目的，如三環類抗抑郁藥、戊聚糖硫酸鈉等；同時，其也可通過抑制去甲腎上腺素及血清素的釋放改善疼痛或干預疼痛的下級傳導[35]。研究發現，三環類抗抑郁藥可作為一線藥物治療盆腔疼痛、頭痛、纖維肌痛和神經病變疼痛等[38]。緩解盆腔疼痛可以在低劑量阿米替林條件下實現，且獨立于其抗抑郁作用[39]。Jackson等[40]建議，將三環類抗抑郁藥(尤其是阿米替林)用于偏頭痛合并抑郁癥患者的治療。此外，三環類抗抑郁藥還可有效緩解肌纖維痛及疲勞、改善患者睡眠質量，其中最顯著的作用是改善睡眠[41]。

2.2.2局部用藥 當全身用藥存在禁忌時，可采用局部用藥，包括局部使用三環類抗抑郁藥、加巴噴丁和利多卡因等。阿米替林是一種新的三環類抗抑郁藥，有研究者將160只健康雄性大鼠隨機分為4組，每組40只，并分別于坐骨神經旁注射5 ml、10 ml、15 ml阿米替林以及在腹腔注射阿米替林，同時以機械刺激的痛閾為評判標準，結果發現在坐骨神經旁注射10 ml、15 ml阿米替林的大鼠治療后各時間點痛閾均顯著高于坐骨神經旁注射5 ml阿米替林和腹腔注射阿米替林的大鼠，且痛閾隨著藥物濃度的增加而逐漸升高[42]。加巴噴丁緩解疼痛的機制目前尚不清楚，可能與其可拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、阻斷鈣通道有關[43]。研究發現，膀胱灌注治療可通過修復缺陷糖胺聚糖層、減少膀胱神經源性炎癥/超敏反應，達到緩解疼痛的目的[44]。有學者將128例盆腔炎性后遺癥和子宮內膜異位癥患者分為治療組(66例)和安慰劑組(62例)，其中治療組給予盆痛靈方灌腸治療，安慰劑組給予安慰劑(含有盆痛靈方藥物劑量1/10的顆粒劑)灌腸治療，治療3個月經周期后發現，治療組的臨床總有效率[89.4%(59/66)]顯著高于安慰劑組[48.4%(30/62)][45]。局部藥物治療可減少因口服藥物導致的全身不良反應以及患者因長期服藥導致的依從性低等問題。

2.2.3陰部神經阻滯 陰部神經阻滯包括單次陰部神經阻滯、脈沖射頻消融術、神經節穿刺神經松解術等，這些方法均可緩解疼痛，甚至對頑固性疼痛也有效。盆底肌內注射肉毒桿菌神經毒素A，可通過抑制神經遞質的傳遞導致肌肉麻痹，從而達到止痛的目的[46]，目前已用于性交疼痛、盆底肌肉疼痛、間質性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征患者的治療。另研究發現，經陰道觸發點注射利多卡因、羅哌卡因、布比卡因和(或)曲安奈德，注射后患者疼痛水平低于注射前，可短暫緩解婦女盆腔疼痛，但長期隨訪發現，藥物治療并未獲得顯著療效[47]。

2.3替代治療

2.3.1針灸 中醫認為，通則不痛，痛則不通，瘀血、腎虛肝郁是子宮內膜異位癥患者疼痛的主要致病因素，治療應以活血化瘀為主，而針灸可通經活絡，因此可作為主要治療方法[48]。針灸治療CPP的機制在內分泌功能、免疫、鎮痛方面均有研究[49]。有學者運用艾灸神闕穴結合溫針灸治療65例原發性痛經患者，總有效率達96.9%(63/65)，且治療后患者頭痛、腹痛、食欲不振等經期癥狀均有緩解[50]。沈群和陸菁[51]選取25例有盆腔疼痛癥狀的子宮內膜異位癥患者，取氣海、關元、中極穴行針灸療法，同時在針柄上插藥用艾條段點燃，每次30 min，重復3次，治療總時長6個月，結果顯示治療總有效率為92.0%(23/25)。此外，針灸聯合中藥灌腸、盆底康復療法等對CPP也有顯著療效[51-53]。溫針灸治療還可緩解患者乏力、四肢寒冷等癥狀。

2.3.2電流刺激 早在1975年就有學者使用經皮電刺激神經療法(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)治療盆腔疼痛[54]。電流刺激療法的機制主要包括：①通過控制并調節疼痛發送給大腦的信息流，減少對疼痛的感知；②通過促進大腦內啡肽釋放減少前列腺素的釋放，減輕疼痛[55]。電流刺激除了TENS外，還包括骶神經刺激、陰道內電刺激、陰部神經刺激、脊髓刺激等[56]，但TENS研究最為廣泛。Schabrun等[57]將CPP患者分為TENS治療組和對照組，其中TENS治療組用寬度為0.1 ms脈沖雙相波形、以2 Hz的頻率進行傳送，刺激強度設置為2e3感知閾值，使強度剛好低于患者的痛閾；對照組使用相同的電極，但刺激強度保持在0，結果顯示 TENS治療后治療組疼痛嚴重程度評分較治療前降低2.5。但也有報道顯示，TENS治療CPP會出現不同程度的不良反應，包括頭暈、惡心嘔吐、食欲減退等[58]。

2.4手術治療 目前手術治療較成熟，但因其為有創治療，一般不作為首選療法。子宮內膜異位癥的手術治療方法主要包括異位病灶切除/消融術、神經消融、神經切除、子宮切除及卵巢切除術等[59]。對于年輕且未生育的患者，手術范圍為病灶切除，保留子宮和正常卵巢組織；對于已生育且年齡較大的患者，可行病灶+子宮切除術，保留正常卵巢組織；對于圍絕經期患者，如病灶廣泛不易切除，可行子宮+雙側卵巢切除術。目前，術后聯合使用促性腺激素釋放激素激動劑已成為常規治療方案。子宮腺肌病的手術治療包括子宮腺肌瘤切除術或楔形切除術、子宮動脈栓塞、射頻消融術、子宮內膜切除術和高強度聚焦超聲等[60]。在保守治療無效時，手術治療是最終的方法。

3 小 結

CPP作為一種慢性、長期、持續性疾病，嚴重影響患者身心健康，同時還會增加社會經濟負擔。目前關于CPP仍缺乏確切的定義。近年雖有許多關于CPP的研究，但與其他慢性疼痛疾病相比，研究者對CPP了解并不充分。目前雖有多種方法可治療CPP，但均無法長期、徹底消除疼痛癥狀，因此未來仍需進一步深入研究CPP的發病機制，以指導臨床治療方案的制訂。同時，還應采取多學科聯合的方法治療慢性疼痛。隨著現代科技的發展，藥物治療、心理干預和替代療法的聯合應用將成為未來CPP治療的趨勢。