活血化瘀中藥注射劑治療下肢動脈硬化閉塞癥療效和安全性的系統評價

戴燁，周晨霞，陶赟，江艷，殷秋憶，陳川，梁旭東

(徐州醫科大學附屬常熟醫院 常熟市第二人民醫院藥學部，江蘇 常熟215500)

下肢動脈硬化閉塞癥(lower extremity arteriosclerosis obliterans，ASO)是由于下肢動脈粥樣硬化斑塊形成而引起下肢動脈內膜增厚、管腔狹窄、閉塞，病變肢體供血不足，進而導致肢體慢性缺血而出現間歇性跛行、麻木和疼痛等癥狀，嚴重時還可形成壞疽和潰瘍，甚至導致截肢。根據《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[1]，該病的中醫治療以辨證論治為主，活血化瘀法貫穿始終，常配合靜脈滴注活血化瘀藥物，以建立側支循環，改善肢體血運。目前常見的活血化瘀類中藥注射液功能主治以閉塞性心腦血管疾病(冠心病、腦卒中等)為主，明確將ASO納入說明書功能主治范圍者較少，但臨床多超功能主治使用此類藥物。而2008年國家市場監督管理總局(原國家食品藥品監督管理局)對中藥注射劑的臨床使用基本原則做出明確要求：臨床使用應辨證用藥，嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。本研究通過對文獻進行薈萃分析，系統評價活血化瘀中藥注射劑治療ASO的臨床療效和安全性，以期通過循證方法為活血化瘀中藥注射劑的臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方、維普數據庫，收集活血化瘀中藥注射劑治療ASO的隨機對照試驗，檢索時限為建庫至2018年12月31日。以國家市場監督管理總局網站數據庫中的中藥注射劑品種(以國藥準字Z開頭的注射劑)，對功能主治中含有“活血”“化瘀”內容中藥注射劑的藥品通用名、“活血化瘀”“中藥注射劑”“中西醫結合”與“ASO”“動脈硬化閉塞癥”等疾病名稱為關鍵詞檢索。同時手工檢索納入研究的參考文獻。

1.2納入與排除標準 依照PICOS原則設計研究納入和排除標準[2]。

1.2.1納入標準 ①研究類型：公開發表的隨機對照試驗，無論盲法和分配隱藏與否均納入，觀察組與對照組方案有基線可比性。②研究對象：符合《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[1]中ASO的診斷標準。③干預措施：患者均給予針對心血管危險因素、抗栓等常規治療，在常規治療基礎上，觀察組加用活血化瘀中藥注射劑。若對照組加用其他改善循環的藥物(非中藥注射劑)，觀察組應同時加用。④結局指標：主要結局指標為治療ASO的總有效率，次要結局指標包括踝肱指數(ankle brachial index，ABI)變化情況、足背動脈血流量與峰值血流、纖維蛋白原、C反應蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、全血黏度及血漿黏度。安全性指標為藥物不良反應發生情況。

1.2.2排除標準 ①綜述類文獻、非隨機對照試驗、觀察組在對照組基礎上應用活血化瘀中藥注射劑聯合其他藥物的研究；②其他不符合納入標準的文獻；③重復發表的文獻，選擇方法學質量更高、數據更完整的研究。

1.3資料提取與方法學質量評價 參照Cochrane手冊，由2名評價者依照上述方式收集和篩選文獻，意見分歧時通過第三位研究人員協助解決。文獻管理采用NoteExpress軟件，提取數據資料包括第一作者、發表年份、篇名、干預手段、結局指標等。根據Cochrane操作手冊提供的風險偏倚工具對納入文獻開展方法學評價[3]，包括隨機分配方法是否正確，有無分配隱藏和盲法的實施，結果數據完整性及有無選擇性報道結果等，對每項研究做出低度、高度偏倚或不清楚的判斷。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析，非連續性變量用危險比(risk ratio，RR)和95%置信區間(confidence interval，CI)表示，連續性變量用均數差(mean difference，MD)或標準均數差(standardized mean difference，SMD)和95%CI表示。各研究的異質性評價采用χ2檢驗，若P>0.1、I2≤50%，可認為多個研究具有同質性，選用固定效應模型分析；若P<0.1、I2>50%，則認為多個研究存在異質性，選擇隨機效應模型。發表偏倚用漏斗圖分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 最初檢索到相關文獻共計242篇，剔除重復后余142篇，經閱讀標題摘要后排除綜述類文章、非隨機對照試驗和使用非注射劑型給藥的研究等87篇，開展全文閱讀后排除觀察組、對照組不符合本研究設計要求的文獻26篇，查看作者及單位情況剔除重復發表研究3篇和研究質量偏低、數據不完整文獻8篇，最終納入18篇文獻[4-21]，共1 555例患者，觀察組786例，對照組769例，樣本量最多者216例，最少者30例。所有研究均在中國完成，均為中文文獻。文獻篩選過程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征 納入的研究中涉及的活血化瘀中藥注射劑共7種，其中丹紅注射液6篇[4-9]、血栓通注射液6篇[10-15]、血塞通注射液2篇[16-17]，此外還包括疏血通注射液等4個品種各1篇[18-21]。納入研究的基本信息見表1。

2.3方法學質量評價 有3項研究[10，15，20]報道了正確的隨機方法，其余僅提及“隨機分組”但未說明具體分組方法。納入研究均未提及方案隱藏及盲法的應用，故判定為不清楚。納入研究報道的數據結果基本符合研究設計，判定為低風險。2篇文獻[9，16]缺乏本系統評價需要的主要結局指標。此外，所有研究無法判斷是否有其他的偏倚來源，具體偏倚風險見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本信息

圖2 納入文獻的偏倚風險條形圖

2.4Meta分析結果

2.4.1總有效率 納入的研究中有16項研究[4-8,10-15,17-21]報道了治療ASO的總有效率，各研究間異質性差異無統計學意義(P=0.29，I2=15%)。采用固定效應模型合并效應量進行分析，結果顯示，觀察組治療的總有效率高于對照組(RR=1.21，95%CI1.16～1.26，P<0.000 01)，見圖3。

根據研究對象的合并癥、應用療程及用藥品種的不同開展亞組分析，結果見表2。Meta分析顯示，對糖尿病和未特指糖尿病人群觀察組的總有效率均高于對照組(P<0.01)，干預療程2周可顯著提高治療總有效率(RR=1.20，95%CI1.15～1.26，P<0.000 01)，不同品種中血栓通注射劑可顯著提高治療總有效率(RR=1.23，95%CI1.16～1.30，P<0.000 01)，其余(丹紅注射液、血塞通注射液等)品種差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4.2次要結局指標 納入的研究中有10項研究[4,10-17,20]報道了兩組ABI的變化情況，各研究間存異質性差異有統計學意義(P<0.000 01，I2=78%)。采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結果顯示，觀察組的ABI高于對照組(MD=0.09，95%CI0.06～0.13，P<0.000 01)。見圖4。

圖3 兩組下肢動脈硬化閉塞癥患者總有效率的Meta分析森林圖

表2 納入研究亞組分析

圖4 兩組下肢動脈硬化閉塞癥患者踝肱指數改善情況的Meta分析森林圖

納入的研究中有3項研究[10,14-15]報道了最大行走距離變化情況，結果顯示，觀察組最大行走距離大于對照組(MD=364.83，95%CI80.24～649.42，P<0.000 01)。足背動脈血流量有3項研究[4,19,21]報道，結果顯示，觀察組的足背動脈血流量大于對照組(MD=10.20,95%CI7.79～12.61，P<0.000 01)。3項研究[6,9,14]報道了對纖維蛋白原的影響，結果顯示觀察組的纖維蛋白原水平顯著低于對照組(MD=-1.16，95%CI-1.78～-0.54，P<0.000 01)。3項研究[8,16-17]報道了C反應蛋白的變化情況，結果顯示觀察組指標降低量顯著大于對照組(MD=-1.97，95%CI-2.60～-1.34，P<0.000 01)。兩組足背動脈峰值血流、低密度脂蛋白膽固醇、血漿黏度、全血黏度比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4.3安全性指標 納入研究中有5項研究[6,9-11,13]報道了應用藥物不良反應的發生情況，各研究間異質性差異無統計學意義(P=0.55，I2=0%)，兩組的藥物不良反應發生情況比較差異無統計學意義(RR=2.21，95%CI0.61～8.11，P=0.23)。見圖5。

2.5敏感性分析 本研究納入文獻不屬于高質量研究，依次排除各篇文獻并與未排除前Meta分析結果進行比較，并未出現相反的結論，表明合并效應量結果相對穩健。

2.6發表偏倚分析 應用Revman 5.4對報道總有效率的研究繪制漏斗圖(圖6)，可見左右基本對稱，表明納入研究發表偏倚不明顯。

表3 兩組ASO患者癥狀、凝血功能、血流動力學等指標的Meta分析結果

注：-表示無數據

圖6 各研究總治療有效率漏斗圖

3 討 論

ASO是全身性動脈硬化閉塞性疾病在下肢的局部表現，其發病機制和危險因素與缺血性心腦血管疾病相同。中醫藥以其獨特的理論體系在ASO的臨床治療中被廣泛應用[22-24]，本研究納入的文獻涉及品種功效均以活血化瘀為主，結果顯示，與單純給予常規藥物或常規藥物聯合前列地爾等改善循環的治療相比，加用活血化瘀中藥注射液對治療總有效率、臨床癥狀(如最大行走距離、ABI變化)、足背動脈血流量、血流動力學指標、凝血指標等有顯著改善，且不明顯增加藥物不良反應發生風險，提示在ASO治療加用活血化瘀中藥注射劑對患者總體療效和癥狀改善具有明顯優勢。中醫認為，ASO主要病因乃“瘀”[25]，病機多為脾腎虛損、復受外邪，脈絡發生瘀阻，久而久之肢節皮肉枯槁，壞死脫落，西醫治療有一定效果但存在局限[26]，使用活血化瘀中藥可通過建立側支循環，積極改善患肢血供達到破血逐瘀的功效[24]。

本研究亞組結果顯示，不同品種中血栓通注射劑可顯著提高治療總有效率(P<0.000 01)，其余(丹紅注射液、血塞通注射液等)品種差異均無統計學意義(P>0.05)，提示此大類藥物雖法定功能主治范圍相同，但不同品種不同成分的中藥注射劑在ASO治療中作用效果并不完全一致，可能與各品種有效成分作用機制不同有關。現代藥理學研究發現，血栓通、血塞通的主要成分三七總皂苷通過抑制血小板黏附聚集、抗凝血酶和促進纖維蛋白溶解等起到活血化瘀作用[27-29]；燈盞花素和燈盞細辛注射液中的有效成分以黃芩苷為主，可增加紅細胞變形力，抑制紅細胞、血小板聚集，降低血漿中脂質大分子物質的含量[30]；疏血通注射液成分中的地龍可以提高血液抗氧化應激作用[31]。

此外，不同成分的活血化瘀中藥注射劑與治療ASO常用的抗栓藥物(氯吡格雷、西洛他唑、阿司匹林等)也會產生相互作用[32]。因此本研究亞組分析結果尚待更深入探索，在關注活血化瘀中藥注射劑本身療效的同時注意聯合用藥可能產生的藥動學、藥效學相互作用對結局的影響。

然而，本研究仍存在一定的局限性：①雖然大多數研究報道了治療ASO的療效，但因研究時間跨度較大，各研究對該療效的定義并不完全統一，多數研究參考已發布的標準但少數研究選用自擬標準或療效判定標準來源未明確描述，療效判定標準不一致可能對結果產生偏倚。②納入研究的結局指標除有效性和ABI外，各項研究報道選擇的結局報道內容有較大差異，需遵照指南盡可能報道完整的療效評價指標。③部分研究采用活血化瘀中藥注射劑穴位注射[33-34]或離子導入方法[35]給藥療效顯著，暫未納入本次系統評價，可在今后研究中進一步分析。④臨床試驗應報道隨機方法、隱藏方案、盲法等具體實施方案以完善方法學質量，應記錄報道脫落與失訪，目前納入研究質量偏低，多數研究未描述隨機分組方法及盲法和方案的隱藏，對研究結果產生偏倚可能性大。中醫辨證論治講究注重個體差異，在中藥注射劑應用臨床研究中設計雙盲、隨機高質量的研究存在較多的矛盾點，這也是中醫理論體系下對文獻的系統評價和Meta分析需要解決的問題。⑤對結局指標Meta分析結果顯示存在異質性，可能與研究方法學質量普遍偏低、對照組藥物種類的不同以及干預手段的劑量療程的差別相關。

綜上所述，活血化瘀中藥注射劑治療ASO的療效優于對照組，且兩組不良反應差異不明顯，但本研究尚需更多大樣本、高質量的隨機對照試驗進一步驗證，以為中藥治療ASO提供參考。