神經(jīng)免疫在高血壓中的研究進(jìn)展

張國城，江洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學(xué)心血管病研究所心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗室，武漢 430060)

高血壓是全球發(fā)病率較高的慢性病之一，我國成年人高血壓的發(fā)病率約為23.2%[1]。高血壓控制不佳可導(dǎo)致多種靶器官和血管損傷，造成心腦血管意外，嚴(yán)重威脅人類健康。除繼發(fā)原因外，原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制主要包括遺傳因素、環(huán)境因素、高鹽攝入、血流動力學(xué)異常以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等。近年研究發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)失衡也參與了高血壓的發(fā)病，主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)活動增強(qiáng)、迷走神經(jīng)活動相對減弱，而交感神經(jīng)不僅支配心臟與脈管系統(tǒng)，也支配免疫系統(tǒng)(脾臟、骨髓等)[2]。此外，高血壓常伴隨全身慢性炎癥狀態(tài)，患者的中樞和外周免疫均被激活[3]。因此，ANS與免疫系統(tǒng)相互影響并在高血壓的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前針對高血壓主要采用藥物治療，但大量難治性高血壓患者對降壓藥物不敏感，因此開發(fā)更安全、有效的高血壓防治策略迫在眉睫。現(xiàn)就神經(jīng)免疫在高血壓中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 ANS失衡與高血壓

ANS在調(diào)節(jié)血壓中發(fā)揮重要作用，血壓升高首先被頸動脈竇壓力感受器感知，再由竇神經(jīng)上傳至孤束核并經(jīng)負(fù)反饋抑制交感神經(jīng)信號傳出，同時影響迷走神經(jīng)背核和疑核，導(dǎo)致迷走神經(jīng)活動增強(qiáng)，從而維持血壓穩(wěn)定。腎素-血管緊張素(angiotensin，Ang)-醛固酮系統(tǒng)激活、炎癥浸潤交感神經(jīng)中樞均可導(dǎo)致交感神經(jīng)活動增強(qiáng)、迷走神經(jīng)反射減弱，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓的進(jìn)展[3]。

高鹽攝入、肥胖等高血壓危險因素均可造成壓力反射功能障礙，如鹽敏感性高血壓患者鹽敏感性越高，壓力感受器的功能越低，其體內(nèi)迷走神經(jīng)活動減弱[4]。高血壓伴肥胖患者不僅存在壓力感受器損害，還可能伴隨其他感受器(如心肺感受器和化學(xué)感受器)損害，而感受器功能降低可導(dǎo)致迷走神經(jīng)傳入活動減弱，對中樞和外周交感神經(jīng)活動的拮抗作用下降，從而使交感神經(jīng)過度激活[5]。動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠AngⅡ可通過與AngⅡ-1型受體結(jié)合激活蛋白激酶C，從而激活交感神經(jīng)中樞下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)神經(jīng)元突觸前和突觸后N-甲基-D-天冬氨酸受體，導(dǎo)致交感神經(jīng)傳出活動增強(qiáng)[6]。

腎臟是參與高血壓進(jìn)展的重要外周器官之一，腎交感神經(jīng)激活可促進(jìn)腎素分泌，導(dǎo)致腎小管鈉的重吸收增加，加重水鈉潴留[7]。某些慢性和終末期腎病患者腎臟交感神經(jīng)激活、血清去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)水平升高，從而誘發(fā)高血壓[8]。此外，腎臟還可通過心腎相互作用影響循環(huán)系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，腎臟與心臟的交感神經(jīng)間可能存在“心-腎軸”，近端腎交感神經(jīng)電刺激不僅會導(dǎo)致血壓升高，還會通過激活左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)誘導(dǎo)心房顫動[9]。因此，腎交感神經(jīng)可能是全身交感系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，干預(yù)腎交感神經(jīng)或可成為抵抗性高血壓的一種新型治療方式。

2 免疫系統(tǒng)對高血壓患者ANS的作用

高血壓常伴有全身慢性炎癥狀態(tài)，而炎癥會促進(jìn)高血壓的進(jìn)展。炎癥促進(jìn)高血壓的機(jī)制之一即炎癥細(xì)胞或炎癥因子通過浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響PVN等中樞自主神經(jīng)核團(tuán)神經(jīng)元活性，導(dǎo)致外周ANS失衡[3]。

2.1小膠質(zhì)細(xì)胞的作用 小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞，來源于胚胎卵黃囊的原始巨噬細(xì)胞，可以感受中樞病理狀態(tài)并活化，從而釋放細(xì)胞因子調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動。Shen等[10]發(fā)現(xiàn)，皮下輸注AngⅡ或喂食L-N(G)-硝基-L-精氨酸甲酯誘導(dǎo)的高血壓小鼠PVN小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加，同時腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β水平升高，而耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞可顯著降低小鼠血壓、抑制神經(jīng)炎癥，同時降低外周NE和抗利尿激素水平，表明小膠質(zhì)細(xì)胞是高血壓神經(jīng)炎癥激活的重要因素，可通過釋放炎癥因子發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過直接上調(diào)神經(jīng)元谷氨酸受體的表達(dá)調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性[2]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還可通過“腸-腦軸”影響PVN，皮下輸注AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞激活、腸道菌群紊亂以及腸壁屏障破壞，腦室內(nèi)灌注化學(xué)修飾的四環(huán)素-3則可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化改善大鼠腸道菌群和腸道生理，從而降低大鼠血壓及交感神經(jīng)活動[11]。以上研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過多種途徑激活PVN神經(jīng)元，但具體機(jī)制目前仍未明確。未來，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化或誘導(dǎo)其向抑炎作用的M2型巨噬細(xì)胞分化可能成為高血壓治療的新策略。

2.2血管周圍巨噬細(xì)胞(perivascular macrophages，PVM)的作用 既往研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障功能障礙與中樞炎癥及腦血管疾病相關(guān)，血腦屏障通透性增加可使外周小膠質(zhì)細(xì)胞活化分子(如AngⅡ)和促炎細(xì)胞因子進(jìn)入中樞，從而激活PVN，導(dǎo)致外周交感神經(jīng)活動增強(qiáng)[12]。而PVM激活又可增加血腦屏障通透性，使AngⅡ進(jìn)入中樞與PVM表面的AngⅡ-1型受體結(jié)合，導(dǎo)致PVM產(chǎn)生的超氧化物增加，進(jìn)一步加重中樞氧化應(yīng)激損傷，影響高血壓患者血管神經(jīng)調(diào)節(jié)和認(rèn)知功能，耗竭PVM則可改善高血壓引起的認(rèn)知功能障礙[13]。Yu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，耗竭急性心肌梗死模型大鼠大腦PVM后，大鼠腦脊液前列腺素E2水平、PVN神經(jīng)元興奮性以及血漿NE水平均顯著降低，而腦室內(nèi)的TNF-α和IL-1β水平無顯著變化。另一研究在腦卒中型自發(fā)性高血壓大鼠模型中也有類似發(fā)現(xiàn)[15]，表明PVM可在TNF-α等促炎細(xì)胞因子的作用下激活并產(chǎn)生前列腺素E2，進(jìn)而激活交感神經(jīng)。

2.3細(xì)胞因子的作用 高血壓與外周及中樞促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)有關(guān)，高血壓動物模型自主神經(jīng)中樞PVN以及延髓頭端腹外側(cè)區(qū)的TNF-α、IL-1β、IL-6、CC趨化因子配體2水平均升高，而拮抗這些促炎細(xì)胞因子可顯著降低高血壓模型動物血壓[16]。Ho等[17]研究發(fā)現(xiàn)，果糖喂養(yǎng)的高血壓模型大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α也會浸潤孤束核，進(jìn)而影響一氧化氮合酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致一氧化氮合成減少，從而干擾孤束核對血壓的調(diào)節(jié)。穹窿下器官和腦極后區(qū)是大腦感受循環(huán)促炎細(xì)胞因子并做出響應(yīng)的重要腦區(qū)，穹窿下器官和腦極后區(qū)的神經(jīng)可投射至延髓腹外側(cè)區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，將TNF-α或IL-1β直接顯微注射至大鼠穹窿下器官，可導(dǎo)致大鼠平均血壓顯著升高、心率增加、腎交感神經(jīng)活動顯著增強(qiáng)[18]；向大鼠腦極后區(qū)注射TNF-α也有類似作用[19]。此外，IL-17在維持高血壓以及血管功能損傷中也發(fā)揮重要作用[20]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17可促進(jìn)左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)重塑、加重ANS失衡與心電生理不穩(wěn)定性[21]。部分細(xì)胞因子也可通過抗炎作用改善高血壓，如轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，可與小膠質(zhì)細(xì)胞上的TGF-βⅠ型受體結(jié)合，抑制其活化并誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化，中樞注射TGF-β1可維持神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，并顯著降低高血壓小鼠的血壓[22]。因此，細(xì)胞因子可通過作用于中樞免疫細(xì)胞或直接作用于中樞神經(jīng)核團(tuán)發(fā)揮作用，是聯(lián)系A(chǔ)NS與免疫系統(tǒng)的重要介質(zhì)，未來可成為診斷高血壓的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。

3 ANS對高血壓患者機(jī)體免疫的作用

交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)纖維高度支配淋巴組織，在淋巴組織中的免疫細(xì)胞周圍存在神經(jīng)末梢，且免疫細(xì)胞表面表達(dá)腎上腺素能和膽堿能受體，因此自主神經(jīng)通過神經(jīng)遞質(zhì)作用于免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放[23]。高血壓狀態(tài)下主要是交感神經(jīng)促炎作用增強(qiáng)而迷走神經(jīng)抑炎作用減弱，但自主神經(jīng)對免疫狀態(tài)的影響與機(jī)體狀態(tài)及受體有關(guān)。

3.1交感神經(jīng)的促炎作用 交感神經(jīng)過度激活和NE釋放是高血壓早期免疫系統(tǒng)激活的重要因素。Ganta等[24]發(fā)現(xiàn)，中樞給予AngⅡ可增加大鼠脾腎交感活動，導(dǎo)致IL-1β、IL-6、IL-2和IL-16等炎癥細(xì)胞因子水平升高。骨髓交感神經(jīng)張力增加可通過β2腎上腺素能受體促進(jìn)T細(xì)胞在骨髓的存活與歸巢，從而促進(jìn)炎癥[25]。Santisteban等[26]研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠骨髓中的炎癥細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子水平升高，炎癥細(xì)胞遷移至PVN可加重神經(jīng)炎癥，而口服米諾環(huán)素則可減輕周圍和中樞炎癥，抑制交感神經(jīng)活動，表明高血壓大鼠骨髓交感神經(jīng)激活可促進(jìn)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，而中樞的炎癥狀態(tài)也會加重交感活化，從而形成惡性循環(huán)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，輸注NE可抑制高血壓小鼠脾臟T淋巴細(xì)胞活化，同時減少促炎細(xì)胞因子釋放[27]。因此，交感神經(jīng)激活既可促進(jìn)腎臟和血管的局部炎癥浸潤，也可抑制免疫器官的功能，增加感染的風(fēng)險，這可能與機(jī)體內(nèi)環(huán)境以及作用受體的不同有關(guān)。

3.2迷走神經(jīng)的抗炎作用 2000年，Borovikova等[28]提出了“膽堿能抗炎通路” 的概念，即迷走神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)通過作用于巨噬細(xì)胞表面的膽堿能受體抑制巨噬細(xì)胞活化、減少炎癥因子(如TNF)釋放，發(fā)揮抗炎作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓大鼠發(fā)病前，激活α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAchR)可導(dǎo)致大鼠骨髓和脾臟中的CD161a+/CD68+單核巨噬細(xì)胞大量增殖，同時IL-6和IL-1β產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟炎癥浸潤加重[29]。提示煙堿型膽堿能受體的激活具有促炎和抗炎雙重作用，在遺傳性高血壓大鼠體內(nèi)表現(xiàn)為促炎作用，可能與其先天性的免疫狀態(tài)及造血異常有關(guān)。

脾臟是膽堿能抗炎通路中重要的中間器官，由交感神經(jīng)支配，腹腔迷走神經(jīng)激活可導(dǎo)致脾交感神經(jīng)釋放NE，而脾臟中存在一種可以合成分泌Ach的T細(xì)胞，NE與該T細(xì)胞表面的β2腎上腺素能受體結(jié)合可分泌Ach，導(dǎo)致脾臟中的Ach水平升高，Ach與巨噬細(xì)胞表面α7-nAchR結(jié)合，抑制TNF-α的合成和釋放[30]。目前，迷走神經(jīng)與脾神經(jīng)的聯(lián)系方式尚存在爭議，且迷走-脾神經(jīng)途徑激活在高血壓中的作用也存在矛盾。Carnevale等[31]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ刺激可導(dǎo)致小鼠脾交感神經(jīng)激活與NE釋放，從而激活脾臟中的胎盤生長因子，介導(dǎo)血管和腎臟的T細(xì)胞浸潤，但切斷頸迷走神經(jīng)或腹腔迷走神經(jīng)后上述作用則消失。此外，脾神經(jīng)熱消融也可改善高血壓、減輕T細(xì)胞對主動脈和腎臟等的浸潤[32]。綜上，脾神經(jīng)激活在炎癥中的矛盾作用可能是由于脾神經(jīng)對不同免疫細(xì)胞作用途徑不同：α7-nAchR主要分布于巨噬細(xì)胞表面，因此脾神經(jīng)激活可通過膽堿能抗炎通路抑制巨噬細(xì)胞分泌TNF；而T細(xì)胞表面主要表達(dá)β2腎上腺素能受體，脾神經(jīng)激活釋放NE可促進(jìn)T細(xì)胞的活化。

4 高血壓的神經(jīng)調(diào)控治療

高血壓時激活的交感神經(jīng)可促進(jìn)免疫活化及促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，而活化的免疫細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子又可激活中樞交感神經(jīng)核團(tuán)，從而形成惡性循環(huán)，而針對自主神經(jīng)的調(diào)控治療可抑制交感神經(jīng)、恢復(fù)ANS平衡，從而打破這種惡性循環(huán)。目前已應(yīng)用于臨床以及尚在動物實(shí)驗階段的神經(jīng)干預(yù)靶點(diǎn)主要包括腎交感神經(jīng)、頸動脈竇、頸動脈體和迷走神經(jīng)，自主神經(jīng)干預(yù)治療高血壓的重要研究見表1。

4.1腎去神經(jīng)術(shù)(renal denervation，RDN) RDN已在多種高血壓動物模型中被證實(shí)具有抑炎作用[33-35]。RDN可降低AngⅡ輸注誘導(dǎo)的高血壓模型小鼠的血壓，且通過抑制樹突狀細(xì)胞功能減輕T細(xì)胞活化與血管浸潤以及腎臟損傷[34]。研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)RDN可顯著降低尼古丁輸注誘發(fā)的自發(fā)性高血壓模型大鼠的血壓，該作用是通過抑制CD161a+/CD68+M1型巨噬細(xì)胞向腎臟浸潤實(shí)現(xiàn)的[35]。因此，RDN可通過抑制固有免疫與適應(yīng)性免疫起到治療高血壓的作用。目前關(guān)于RDN的臨床研究較多。Krum等[36]于2009年首次進(jìn)行了基于導(dǎo)管的RDN臨床試驗，即SYMPLICITY HTN-1試驗，該試驗共納入50例難治性高血壓患者，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)后患者收縮壓和舒張壓分別平均降低27 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和17 mmHg；SYMPLICITY HTN-2試驗也得出了相似的結(jié)論[37]；SYMPLICITY HTN-3試驗共納入535例抵抗性高血壓患者，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)DN有顯著的降壓效果，但試驗中約39%的患者藥物治療方案發(fā)生了改變，且由于操作者經(jīng)驗不足，僅約6%的患者進(jìn)行了理想的RDN，這可能對試驗結(jié)果造成一定影響[38]。但此后開展的一系列臨床研究均證明RDN有效[39-41]。同時，臨床研究也表明，RDN可抑制高血壓患者血漿單核細(xì)胞活化以及TNF-α等炎癥因子的釋放[42]。目前關(guān)于RDN的研究隨訪時間多在1年內(nèi)，因此RDN降低血壓的遠(yuǎn)期有效性和安全性尚無確切臨床證據(jù)證實(shí)。

表1 自主神經(jīng)干預(yù)治療高血壓的重要研究

4.2頸動脈竇壓力感受器刺激療法(baroreflex activation therapy，BAT) 頸動脈竇功能障礙是高血壓的原因之一。BAT可以增強(qiáng)外周迷走神經(jīng)活動，降低交感神經(jīng)張力。動物實(shí)驗顯示，慢性BAT可抑制交感神經(jīng)，治療因高鹽攝入引起的高血壓[43]。Tordoir等[44]研究發(fā)現(xiàn)，17例接受BAT的難治性高血壓患者血壓顯著降低，同時與手術(shù)相關(guān)的不良事件的發(fā)生率也降低。另一項BAT Ⅲ期臨床試驗設(shè)置了5個終點(diǎn)，即6個月時的短期療效、12個月時的長期療效、程序安全性、BAT安全性和設(shè)備安全性，結(jié)果顯示，短期療效和程序安全性均未達(dá)到預(yù)期[45]。目前所用的BAT設(shè)備Rheos需要通過手術(shù)放置且電池壽命短，故尚未用于抵抗性高血壓的臨床治療；改良后的BAT設(shè)備Barostim Neo可顯著降低高血壓患者診室血壓和24 h動態(tài)血壓[46]，但結(jié)論還需未來更多隨機(jī)對照研究的驗證。

4.3頸動脈體消融 頸動脈體作為化學(xué)感受器，除了可感受缺氧狀態(tài)下血液的變化外，其功能也會受到免疫狀態(tài)的影響。暴露于慢性間歇性缺氧的大鼠頸動脈體中的TNF-α、IL-1β等促炎細(xì)胞因子水平顯著升高，導(dǎo)致其頸動脈體活動增強(qiáng)，交感神經(jīng)傳入增加[51]。動物研究顯示，頸動脈體消融可降低血壓[47]。然而，Narkiewicz等[48]的一項前瞻性研究納入15例抵抗性高血壓患者，隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，單側(cè)頸動脈體消融后24 h患者動態(tài)血壓和肌肉交感神經(jīng)活性均無顯著變化。目前關(guān)于頸動脈體消融的研究仍較少，但頸動脈體作為化學(xué)感受器對血液氧含量等非常敏感，未來或可用于治療由睡眠呼吸暫停綜合征引起的高血壓。

4.4迷走神經(jīng)刺激 動物研究表明，迷走神經(jīng)刺激可促進(jìn)ANS再平衡、降低鹽敏感性大鼠血壓、提高長期存活率、改善心臟纖維化[49]。Zhou等[50]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮低水平迷走神經(jīng)刺激可顯著降低射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭大鼠的血壓，并通過抑制炎癥細(xì)胞對心臟的浸潤改善左心室功能和纖維化。但目前關(guān)于迷走神經(jīng)刺激治療高血壓的臨床研究較少。

5 小 結(jié)

神經(jīng)免疫是高血壓發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。高血壓時ANS失衡表現(xiàn)為交感神經(jīng)過度激活以及迷走神經(jīng)功能減弱。激活的交感神經(jīng)作用于免疫系統(tǒng)主要表現(xiàn)為促炎作用，而激活的免疫細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)及促炎細(xì)胞因子可進(jìn)一步激活自主神經(jīng)中樞(如PVN)，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動增強(qiáng)。目前的降壓治療主要為藥物治療，但仍有許多抵抗性高血壓患者對藥物治療反應(yīng)不佳，因此打破免疫失衡與ANS失衡這一惡性循環(huán)可為難治性高血壓患者的治療提供新策略。未來，自主神經(jīng)的調(diào)控治療具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步研究探索其更安全、高效的干預(yù)方式。