子宮內膜樣腺癌肥胖、糖脂代謝異常及其與臨床病理特征的關系研究

羅丹，孔為民，陳姝寧，張珩

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006)

子宮內膜癌是全球第六大常見癌癥，其發(fā)病率隨著肥胖的流行而上升[1]。2018年全球子宮內膜癌新發(fā)病例超過38萬，死亡病例超過8.9萬[2]。子宮內膜癌是與肥胖關系最密切的女性惡性腫瘤，其中主要與肥胖有關的病理類型是Ⅰ型子宮內膜癌(即子宮內膜樣腺癌)。美國癌癥學會調查結果顯示，57%的子宮內膜癌與肥胖有關，且體質指數(body mass index，BMI)與子宮內膜癌的發(fā)病率呈正相關[3]。據統計，子宮內膜癌患者的死亡率與BMI密切相關，BMI每增加10%，子宮內膜癌患者全因死亡率升高9.2%[4]。大規(guī)模的流行病學研究表明，與肥胖和激素有關的危險因素網絡較為復雜，可能在子宮內膜癌的整個組織學和臨床表現中發(fā)揮重要作用[5]。子宮內膜樣腺癌是子宮內膜癌常見的病理類型，國內缺乏肥胖及糖脂代謝異常與子宮內膜樣腺癌的研究，且研究結果不一致。本研究旨在分析高脂血癥、肥胖以及血糖升高對子宮內膜樣腺癌常見臨床病理學特征的影響，以為研究糖脂代謝在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用以及通過調節(jié)糖脂代謝改善子宮內膜癌的預后奠定基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2011年1月至2019年8月首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院婦瘤科收治的127例子宮內膜樣腺癌患者的臨床資料，年齡26～76歲，平均(53±10)歲。

參照中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[6]將患者分為高脂血癥組和非高脂血癥組。依據肥胖癥基層診療指南[7]將患者分為非肥胖組(BMI<28.0 kg/m2)和肥胖組(BMI≥28.0 kg/m2)。根據患者血糖水平分為血糖升高組(包括確診糖尿病以及空腹血糖≥6.1 mmol/L的患者)和血糖正常組。

1.2納入及排除標準 納入標準：①首次發(fā)現的子宮內膜癌，根據《中國婦科惡性腫瘤臨床實踐指南》[8]行規(guī)范手術治療患者；②術后病理顯示為子宮內膜樣腺癌；③術前、術后臨床病理等資料完整。排除標準：①既往患有其他惡性腫瘤者；②術前曾進行孕激素治療者；③復發(fā)的子宮內膜樣腺癌。

1.3方法 記錄并統計患者的相關臨床資料，如年齡、BMI、血糖、血脂，并根據2009年國際婦產科聯盟指南[9]判斷子宮內膜癌病理分期，包括肌層浸潤深度、脈管癌栓浸潤、淋巴結浸潤情況。

2 結 果

2.1子宮內膜樣腺癌患者肥胖和糖脂代謝異常的發(fā)生率 127例子宮內膜樣腺癌患者中非肥胖患者86例(67.7%)，肥胖患者41例(23.3%)；40例(31.5%)患者合并高脂血癥，87例(68.5%)患者血脂正常；血糖升高患者57例(44.9%)，血糖正常70例(55.1%)。

2.2肥胖與子宮內膜樣腺癌病理特征分析 非肥胖組與肥胖組子宮內膜樣腺癌病理分期分布差異有統計學意義(P<0.05)。肥胖組肌層浸潤深度≥1/2的患者占比低于非肥胖組(P<0.05)。兩組組織學分級、淋巴結轉移、脈管癌栓浸潤占比比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3高脂血癥與子宮內膜樣腺癌病理特征分析 高脂血癥和非高脂血癥組子宮內膜樣腺癌病理分期、組織學分級、淋巴結轉移、脈管癌栓浸潤、肌層浸潤深度比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 肥胖與子宮內膜樣腺癌病理特征分析 [例(%)]

表2 高脂血癥與子宮內膜樣腺癌病理特征分析 [例(%)]

2.4血糖升高與子宮內膜樣腺癌病理特征分析 血糖升高組子宮內膜樣腺癌肌層浸潤深度≥1/2的患者占比高于血糖正常組(P<0.05)，兩組病理分期、組織學分級、淋巴結轉移、脈管癌栓浸潤比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 血糖升高與子宮內膜樣腺癌病理特征分析 [例(%)]

3 討 論

作為女性常見惡性腫瘤之一，子宮內膜樣腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢。根據組織學分類，可將子宮內膜癌分為雌激素依賴性(Ⅰ型)與非雌激素依賴性(Ⅱ型)。Ⅰ型子宮內膜癌患者常合并代謝性疾病，包括肥胖以及糖脂代謝異常等。本研究納入患者均為Ⅰ型子宮內膜癌，肥胖及糖脂代謝異常的發(fā)生率較高。美國約57%的子宮內膜癌由超重和肥胖引發(fā)[10]。本研究調查發(fā)現，127例子宮內膜樣腺癌患者中肥胖患者占23.3%，高脂血癥占31.5%，血糖升高占44.9%。與健康女性相比，子宮內膜癌幸存者癌癥診斷后第1年的2型糖尿病的患病風險顯著升高[11]。另有研究表明，子宮內膜樣腺癌患者代謝綜合征的發(fā)生率較高[12]，本研究結果與其相符。因此，對于出現月經不調或絕經后陰道出血等臨床癥狀的肥胖以及糖脂代謝異常人群，應及時就診，此外需提高公眾對肥胖和子宮內膜癌關系的認識，除公共衛(wèi)生教育外，還應提高臨床醫(yī)師的宣教意識，不能忽視子宮內膜癌患者的肥胖及糖脂代謝異常。

肥胖是子宮內膜癌的已知危險因素，肥胖人群的子宮內膜癌患病率較非肥胖人群高2～5倍[13]。肥胖與腫瘤發(fā)生以及癌癥相關死亡密不可分[14]。此外，肌層浸潤深度是子宮內膜樣腺癌病理分期的指標之一[15]。本研究結果顯示，肥胖子宮內膜腺癌肌層浸潤深度≥1/2患者較非肥胖組少。

隨著健康知識的普及以及健康宣教的開展，人們對自身健康更加重視，肥胖患者往往更重視癌癥等肥胖相關疾病的篩查及管理，使早期確診子宮內膜癌成為可能，這可能是肥胖子宮內膜癌患者肌層浸潤深度較淺的原因之一。另有研究發(fā)現，肥胖與非肥胖子宮內膜癌患者的分子生物學改變明顯不同，如基因變化和代謝改變[16]。Crosbie等[17]研究發(fā)現，早期Ⅰ型子宮內膜癌患者的BMI增加與較低侵襲性組織學表型相關，本研究結果與其相符。對接受手術治療子宮內膜癌患者的研究均顯示，BMI對癌癥特異性生存沒有影響[18-19]。近年來，評估BMI與其他癌癥類型治療結果之間關系的研究發(fā)現，BMI升高并不是不利預后的判斷指標[20]。但需要注意的是，相同BMI個體的身體成分構成存在差異，如肌肉組織質量、內臟脂肪質量和皮下脂肪質量。因此，從分子生物學角度研究肥胖在子宮內膜癌發(fā)展中的作用至關重要。

血脂代謝異常與子宮內膜癌的發(fā)病風險顯著相關[21]。有研究指出，他汀類藥物有利于子宮內膜癌患者的生存結局[22]。降低膽固醇和全身抗炎作用可能是他汀類藥物降低癌癥發(fā)病率和死亡率的機制。但本研究結果顯示，高脂血癥與子宮內膜樣腺癌病理特征無關。可見，有關血脂以及血脂代謝異常在子宮內膜癌發(fā)展中的作用有待進一步研究。

Krzes＇lak等[23]發(fā)現，子宮內膜癌中O-GlcNAc糖基轉移酶和腦膜瘤表達抗原5的信使RNA表達水平均隨組織學分級的升高而增加，且與較深的子宮肌層浸潤有關。本研究結果顯示，血糖升高與深肌層受侵相關。由此可見，血糖升高可導致子宮內膜樣腺癌患者較高侵襲性的組織學表型。胰島素抵抗被認為是肥胖、高血糖和癌變關系中最重要的機制。據報道，慢性高胰島素血癥與各種類型癌癥的發(fā)生相關，包括子宮內膜癌和乳腺癌等[24]。葡萄糖是腫瘤細胞代謝必不可少的物質，葡萄糖代謝關鍵調控因子的突變、擴增和過表達可能與腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展相關。與低葡萄糖(1 mmol/L)培養(yǎng)條件下相比，生理水平(5 mmol/L)和高水平葡萄糖(25 mmol/L)培養(yǎng)條件下子宮內膜癌細胞系(ECC-1，Ishikawa)的克隆原性和黏附性更強，且AMP活化的蛋白激酶磷酸化水平較低[25]，表明高于生理水平的葡萄糖水平可能會抑制子宮內膜癌細胞的AMP活化的蛋白激酶活性，這通常與合成代謝的增加有關。因此，長期暴露于高水平的葡萄糖可能有助于促進子宮內膜癌進展的多種致癌信號通路的持續(xù)激活[26]，但上述因素在體內子宮內膜癌細胞的葡萄糖代謝調節(jié)中的具體作用機制目前尚不清楚，需要進一步研究。本研究存在納入樣本量有限等不足，研究結論仍需要進一步臨床研究的驗證。

綜上所述，在子宮內膜樣腺癌患者中，肥胖、高血糖、高血脂的發(fā)生率較高。肥胖、糖代謝異常與子宮內膜樣腺癌肌層浸潤深度有關，其中肥胖患者以淺肌層受累為主，糖代謝異常患者以深肌層浸潤更常見，并可能影響患者預后。