雙重抗血小板治療對急性缺血性腦卒中并腦微出血的影響

李林峰 賈曉靜 賈少杰 沈玉秀 曲鴻雁 程娜

(北華大學附屬醫院 1神經二科，吉林 吉林 132011；2骨二科；3藥理部)

腦微出血(CMBs)為腦小血管受損傷后含鐵血黃素從細小血管進入腦實質中所致的一種亞臨床損傷，是腦小血管病的常見類型〔1〕。隨著CMBs檢出率的提高，在合并腦卒中、認知功能損害及腦淀粉樣病變的病人,甚至一些正常老年群體中都可發現CMBs病灶，CMBs已成為影響預后不佳、出血轉化及認知功能損害的重要危險因素〔2～4〕。當下國內外對合并CMBs 的缺血性腦卒中患者使用抗血小板治療的安全性、有效性的問題尚無統一見解〔5～7〕，特別在進行阿司匹林與氯吡格雷雙抗治療后的腦出血風險與雙抗治療對缺血性腦卒中的早期獲益間如何權衡尚無統一定論〔8～9〕。既往對急性缺血性腦卒中合并 CMBs 患者進行亞組分析的研究尚不全面，本文以急性缺血性腦卒中患者為研究對象，探討合并低、中、高危 CMBs 患者雙抗治療后出血轉化風險大小，精準尋找疾病轉歸的相關危險因素及對患者提供預后指導，為此類患者是否應用雙抗治療及應用時間提供理論依據。

1 資料與方法

1.1資料收集及分組 收集2017年9月至2020年6月北華大學附屬醫院收治的急性輕型缺血性腦卒中臨床資料基本一致的患者，共計170例，年齡65歲以上，起病時間在24 h內，美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分≤3 分，高血壓、糖尿病等腦血管病危險因素基本相同，其中應用頭部磁敏感檢測明確CMBs者為CMBs組，因患者個人原因不能完成治療和定期復檢排除14例，最終入組116例，根據神經系統嚴重程度評分(NSL)，將觀察者分為低危組、中危組和高危組，其中低危組39例，男27例，女12例，平均年齡(71.28±5.86)歲；中危組39例，男25例，女14例，平均年齡(72.56±6.34)歲；高危組38例，男23例，女15例，平均年齡(73.90±7.56)歲。無CMBs的患者為對照組(C組)，因患者個人原因不能完成治療和復檢者1例，最終入組39例，男26例，女13例，平均年齡(72.59±5.47)歲。各組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入和排除標準 納入標準：①頭部CT除外出血，臨床診斷為急性缺血性腦卒中，且NIHSS評分≤3分；②入院時行頭CT、磁敏感加權成像(SWI)、NIHSS評分。21 d、1年后復查頭部CT、頭部SWI、NIHSS及改良Rankin量表(mRS)評分；③入組患者年齡≥65歲，基本信息完整；④可接受雙抗治療，無禁忌患者。排除標準：①既往或本次入院后明確診斷合并其他系統嚴重疾病者；②腦出血、顱腦占位性病變、顱腦外傷、神經系統感染性疾病、脫髓鞘疾病者；③對阿司匹林或氯吡格雷藥物過敏者；④昏迷者及顱腦磁共振檢查禁忌證者；⑤入院前及治療期間接受抗凝治療者；⑥有消化系統潰瘍史且近期有黑便情況者、近期頻繁有牙齦出血情況者、皮膚黏膜存在輕微瘀點、瘀斑者；⑦擔心出血風險自愿選擇單抗藥物治療者。

1.3入組患者的臨床評估方法及評價標準

1.3.1CMBs的評價指標及診斷標準 (1)應用影像學評定CMBs NSS進行CMBs的判定：主要評定CMBs的數量、直徑、部位；NSS評分包括：①CMBs數量。1～2個為1分、3～9個為2分、10個及以上為3分；②直徑(S)。<3 mm為1分、3 mm≤S<7 mm為2分、7 mm≤S<10 mm為3分；③CMBs部位(L)。位于幕下腦干/小腦為1分、位于深部腦區為2分、位于皮層3分。每項只需計算最高分值，總分值即3項之和，即總分=N+S+L，共3～9分，低危組分值為3～4分、中危組為5～7分、高危組為8～9分。(2)CMBs的診斷標準：①呈圓形或卵圓形；②直徑2～10 mm；③T1或T2加權相上表現為高信號缺失；④T2加權相上表現為黑色，呈“盛開效應”；⑤至少一半的病灶被腦組織環繞；⑥除外其他病因如顱腦外傷史。

1.3.2對腦卒中的評價及診斷標準 (1) 應用NIHSS在治療前、治療4 w、3個月、6個月對患者的神經功能改善情況進行評分，分數越低，神經缺損情況越好，輕度缺損4分，中度缺損5～15分，重度缺損>15分；(2)采用mRS來衡量腦卒中后患者的殘障情況，分數越低神經功能恢復越好，完全無癥狀0分，生活可自理1分，輕度殘障2分，中度殘障3分，重度殘障≥4分。mRS 0～2分為好轉，3～4分為惡化。

1.3.3影像資料評價標準 (1)腦出血轉化標準：發病后首次行頭CT檢查無急性顱內出血，再次行CT檢查時出現呈散在局限性、密度均勻的高密度影，除外基底鈣化和海綿狀血管瘤；(2)SWI檢查：頭部磁共振檢測采取飛利浦公司的超導型MRI掃描儀，磁場強度為3.0 T。

1.4治療方法 患者入院后均予以雙重抗血小板治療，阿司匹林腸溶片(生產企業：Bayer Health Care Manufacturing S.r.l，進口藥品注冊號：H20160684，進口分裝企業：拜耳醫藥保健有限公司，分包裝批準文號：國藥準字J20171021)每次100 mg ，1次/d，早餐前30 min口服，早晨服用阿司匹林，可使血液中的前列環素夜間高于白天，能夠獲得更好的抗血小板聚集及血管擴張作用，因此本治療早餐前服用效果更佳；硫酸氫氯吡格雷片(生產企業： Sanofi Winthrop Industrie，進口藥品小包裝注冊號：H20171237，進口分裝企業：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，分包裝批準文號：國藥準字J20170029)每次75 mg，1次/d，早餐后1 h內口服，早餐后時間服用，可利于分解吸收，發揮藥物的療效，晚餐后服用會助長膽固醇在動脈壁上的沉積，促使動脈硬化的發生，本治療選擇早餐后服用。二者聯合并連續口服21 d，此后改為單藥治療： 阿司匹林腸溶片100 mg，1次/d，或硫酸氫氯吡格雷片75 mg， 1次/d。且治療期間未予以其他抗凝及抗血小板藥物，患者在抗血小板凝聚治療的同時，給予瑞舒伐他汀鈣(生產企業IPR Pharmaceuticals，INCORPORATED：進口藥品小包裝注冊號：H20160545，進口分裝企業：阿斯利康藥業(中國)有限公司，分包裝批準文號：國藥準字J20170008)及營養神經等基本治療；如有合并高血壓、糖尿病的患者給予降壓和控制血糖治療。

1.5統計學分析 采用SPSS25.0軟件進行獨立樣本t檢驗、單因素方差分析、χ2檢驗或Fisher精確檢驗。

2 結 果

2.1兩組應用雙抗治療對CMBs出血轉化、神經功能恢復及遠期預后的影響 兩組均給予雙抗治療21 d,1年時分別行頭 CT 檢查。其中，雙抗治療21 d CMBs 組中有5例(4.1%)出現出血轉化，C組無出血轉化病例，雙抗治療后1年時CMBs 組中有11例(9.2%)出現出血轉化，C組未見病例出血，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。CMBs 組雙抗治療21 d與治療后1年對比，出血轉化差異無統計學意義(P>0.05)。兩組入院時、雙抗治療21 d后NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。C組和CMBs組雙抗治療21 d〔好轉38例(97.4%)vs 115例(94.3%)〕、1年時〔好轉38例(97.4%) vs 116例(96.0%)〕mRS比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2雙抗治療對亞組分型中的出血轉化及神經功能、預后的分析 高危組雙抗治療21 d、1年時分別有5例(11.4%)、11例(25.0%)出現出血轉化，C組、低危組、中危組均未發生出血轉化，高危組顯著高于其他3組(P<0.05)。各組21 d NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)。各組21 d、1年時mRS好轉例數差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組入院時和雙抗治療21 d后NIHSS評分對比分)

表2 各組雙抗治療21 d、1年時 mRS及21 d NIHSS評分對比

2.3患者不良反應發生情況 3例患者在治療第13天因上消化道癥狀停用雙抗，有2例因個人依從性原因分別于第16天、第21天自行改為阿司匹林0.1 g口服抗血小板聚集。

3 討 論

CMBs可能與記憶障礙、認知功能障礙、精神異常、步態異常、腦血管病(缺血性腦卒中及腦出血)等密切相關〔10～12〕，為腦卒中后血栓復發、出血轉化的危險因素〔13～15〕。對于缺血性腦卒中患者CMBs的發生率為35%～71%〔16〕，其中腔隙性梗死患者CMBs的發生率為53.5%，較動脈粥樣硬化性腦卒中(36.0%)和心源性腦卒中(19.4%)患者高。多數首發或再發腦出血的出血部位與基線CMBs部位一致，尤其深部腦出血的對應率高于腦葉部位，提示CMBs和腦出血可能存在相似的病理生理機制，CMBs的部位可能預示未來腦出血的部位〔7〕。

對腦卒中合并CMBs患者應用雙抗治療是否會增加出血轉化風險仍存在爭議，有研究發現急性缺血性腦卒中的治療不應受CMBs的影響〔17〕。急性缺血性腦卒中人群入院時行SWI后發現合并有CMBs的發病率較高，抗血小板治療與CMBs有潛在關聯，而在無急性缺血性腦卒中的人群中未發現這一現象，但合并CMBs的原因及缺血性腦卒中預后與應用抗血小板藥物是否有相關性尚不明確〔18～20〕。黎普剛等〔21〕研究提出抗血小板治療風險與CMBs部位和負荷有關。張春生等〔22〕的研究發現，采用靜脈溶栓治療后的腦出血的發生概率與合并CMBs密切相關，特別是多發性CMBs，且CMBs不是梗死后出血轉化的高危因素，但對采用抗凝、抗血小板聚集治療是否會增加出血轉化率尚無統一報道。公曉虹等〔23〕研究發現急性缺血性腦卒中并CMBs的患者應用阿司匹林聯合氯吡格雷治療，可顯著提高療效且能降低不良反應發生率，可顯著改善患者預后及生活質量。本研究發現了缺血性腦卒中并CMBs患者應用雙抗治療可增加高危組出血轉化的風險，對低危組和中危組出血轉化的風險不大，且對3個亞組神經功能恢復和預后影響不大。有研究也指出雙重抗血小板治療對患有CMBs的缺血性腦卒中患者可能是安全的，在停止抗血小板治療前，應仔細斟酌風險及獲益〔24〕。

本研究發現急性缺血性腦卒中合并CMBs患者應用雙抗治療在早期21 d治療后又應用雙抗藥物的任何一種進行單藥治療后1年的出血轉化率無顯著差異，患者雙抗治療后1年內可繼續口服抗血小板藥物。而Lau等〔19〕的研究發現，合并CMBs≥5個的缺血性腦卒中患者1年內停用抗血小板聚集藥物是不合理的，但腦出血風險可能會超過隨后的獲益。本研究存在隨訪時間短，樣本數量小，觀察指標可能存在失訪及偏差的問題，仍需進一步研究。因此在日后的研究中應進行多中心的研究，擴大樣本量，延長觀察時間，通過不同分型進行細化，探索CMBs與抗栓治療的關系，進一步明確缺血性腦卒中合并高危組CMBs患者在雙抗治療與出血轉化關系，是否需要將SWI序列作為急性缺血性腦卒中患者抗血小板治療的常規篩查序列，對患者進行相關預后指導。