老年2型糖尿病患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平及其與下肢血管病變的相關(guān)性

趙瑛 李翠燕 谷巍 耿建林 (衡水市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 衡水 053000；檢驗科)

下肢血管病變(LEAD)是糖尿病患者較為常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率較高，也是2型糖尿病(T2DM)致殘的主要原因，而且LEAD還與心腦血管疾病存在一定聯(lián)系〔1〕。LEAD的主要病理改變?yōu)閯用}粥樣硬化，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)間歇性跛行甚至截肢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量〔2〕。同時，由于老年患者身體功能多處于衰退狀態(tài)，合并LEAD后病情更難控制，而且LEAD發(fā)病早期缺乏特異性臨床病癥，確診時往往已錯過最佳治療時機〔3〕。因此，早期發(fā)現(xiàn)老年T2DM患者LEAD對于早期治療、改善預(yù)后有重要的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素(Omentin)-1、血管生成素樣蛋白(ANGPTL)4、25-羥維生素D〔25(OH)D〕與糖脂代謝密切相關(guān)，可能介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等參與動脈粥樣硬化過程〔4～6〕。但目前關(guān)于Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D與老年T2DM患者LEAD的報道多為描述性研究，本研究探討老年T2DM患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平與LEAD及嚴(yán)重程度的相關(guān)性，并分析上述指標(biāo)對于T2DM患者LEAD的篩查能力，旨在為老年T2DM患者LEAD的早期診療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年11月衡水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的T2DM老年患者132例，其中男76例，女56例；年齡60～76歲，平均年齡(68.34±5.37)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國2型糖尿病防治指南》〔7〕中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60歲；③自愿參與，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病或特殊類型糖尿病患者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等器官功能不全；③伴有急慢性感染、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾??；④合并惡性腫瘤；⑤半年內(nèi)接受骨質(zhì)疏松治療或服用鈣劑、維生素D等影響骨代謝藥物；⑥鎮(zhèn)靜、助眠等精神、神經(jīng)類藥物依賴者；⑦合并甲狀腺功能異常等其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。虎嗉韧轮中g(shù)或入組前接受LEAD相關(guān)治療者；⑨其他影響本研究結(jié)果的疾病。募集同期體檢健康者55例為對照組，其中男26例，女29例；年齡62～78歲，平均年齡(69.82±5.11)歲。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2LEAD檢測 患者入院后經(jīng)彩色多普勒超聲(德國Siemens)檢測，患者取平臥、側(cè)臥或俯臥位，探頭頻率設(shè)置為7.5～11.0 MHz，探查雙側(cè)股總動脈、股深動脈、股淺動脈、脛后動脈及足背動脈等，測量血管內(nèi)鏡、內(nèi)壁厚度、斑塊情況(大小和數(shù)目)等參數(shù)，參照2015年美國心臟病學(xué)會/美國心臟病協(xié)會頒布的外周動脈疾病診療指南〔8〕進(jìn)行LEAD診斷，將T2DM患者分為病變組和無病變組。參照泛大西洋學(xué)會聯(lián)盟制定的LEAD分級標(biāo)準(zhǔn)〔9〕，將病變組分為A級、B級和C級。

1.3檢測方法 患者夜間禁食后，采集空腹肘部靜脈血5 ml，室溫下靜置1 h，3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，置于-80℃保存待測。采用全自動生化分析儀(日本OLYMPUS)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)及白蛋白(ALB)水平，高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，化學(xué)發(fā)光法檢測空腹血糖(FPG)、25(OH)D，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測Omentin-1、ANGPTL4、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、C反應(yīng)蛋白(CRP)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采取SPSS18.0軟件，服從正態(tài)分布的計量資料多組均數(shù)采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；Pearson相關(guān)系數(shù)描述各指標(biāo)間的相關(guān)性；T2DM老年患者發(fā)生LEAD的影響因素分析采用Logistic回歸模型；采用受試者工作特征(ROC)曲線描述血清Omentin-1、ANGPTL4及25(OH)D水平對于T2DM合并LEAD患者的篩查能力，以曲線下面積(AUC)評價其篩查價值。

2 結(jié) 果

2.1各組一般資料和生化指標(biāo)的比較 3組年齡、性別構(gòu)成、HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。病變組與無病變組病程、體重指數(shù)、FPG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，病變組、無病變組體重指數(shù)、TC、TG、LDL-C、BUN、HbA1c、FPG、IL-6、TNF-α及CRP水平顯著升高，ALB、Omentin-1、ANGPTL4及25(OH)D水平顯著降低(P<0.05)；與無病變組比較，病變組TC、TG、LDL-C、BUN、HbA1c、IL-6、TNF-α及CRP水平顯著升高，ALB、Omentin-1、ANGPTL4及25(OH)D水平顯著降低(P<0.05)。此外，病變組Cr水平顯著高于無病變組(P<0.05)，但無病變組與對照組Cr水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料和生化指標(biāo)的比較

2.2老年T2DM患者發(fā)生LEAD的影響因素 以老年T2DM患者是否發(fā)生LEAD為因變量，年齡、性別、病程、體重指數(shù)、TC、TG、LDL-C、Cr、BUN、HbA1c、FPG、IL-6、TNF-α、CRP、Omentin-1、ANGPTL4及25(OH)D為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示HbA1c、ANGPTL4及25(OH)D是老年T2DM患者發(fā)生LEAD的影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 老年T2DM患者發(fā)生LEAD的影響因素

2.3Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D與其他因素的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，T2DM患者Omentin-1分別與體重指數(shù)、TG、LDL-C、HbA1c、FPG及CRP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.298、-0.424、-0.392、-0.342、-0.317、-0.358，均P<0.05)，與ANGPTL4呈正相關(guān)(r=0.527，P<0.001)；ANGPTL4分別與體重指數(shù)、LDL-C、HbA1c、FPG、IL-6、TNF-α及CRP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.325、-0.375、-0.296、-0.267、-0.463、-0.419、-0.430，P<0.05)，與25(OH)D呈正相關(guān)(r=0.361，P<0.001)；25(OH)D分別與TG、HbA1c、IL-6及TNF-α呈負(fù)相關(guān)(r=-0.406、-0.437、-0.395、-0.367，P<0.05)。

2.4ROC曲線分析血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D對T2DM合并LEAD的篩查能力 如圖1，對照組vs無病變組，Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D及聯(lián)合檢測的AUC分別為0.625(95%CI：0.527～0.723)、0.729(95%CI：0.640～0.819)、0.598(95%CI：0.500～0.696)、0.766(95%CI：0.681～0.851)；對照組vs病變組，Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D及聯(lián)合檢測的AUC分別為0.703(95%CI：0.606～0.801)、0.779(95%CI：0.690～0.868)、0.753(95%CI：0.660～0.846)、0.867(95%CI：0.799～0.935)；無病變組vs病變組，Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D及聯(lián)合檢測的AUC分別為0.608(95%CI：0.508～0.708)、0.611(95%CI：0.510～0.712)、0.673(95%CI：0.578～0.768)、0.719(95%CI：0.627～0.812)。

2.5不同LEAD分級患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平的比較 B級和C級患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平顯著低于A級，且C級Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平顯著低于B級(P<0.05)，見表3。

圖1 ROC曲線分析血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D對T2DM合并LEAD的篩查能力

表3 不同LEAD分級患者血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平的比較

3 討 論

目前，LEAD發(fā)病機制尚無統(tǒng)一定論，且老年T2DM患者LEAD的治療也缺乏有效方法，因此，提高LEAD篩查能力，早期對高危人群開展針對性干預(yù)意義重大。相關(guān)病理生理學(xué)認(rèn)為，動脈粥樣硬化是LEAD的主要病理變化，糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展〔10〕。

Omentin-1是網(wǎng)膜組織血管間質(zhì)細(xì)胞的分泌蛋白，可增加胰島素受體信號，促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運，具有增加胰島素敏感性、改善糖脂代謝、抗炎、抗動脈粥樣硬化等多種生物學(xué)功能。Nurten等〔11〕研究顯示，小兒1型糖尿病患者血清Omentin-1變化可提示脂肪組織分泌失調(diào)，阻礙胰島素治療。Rathwa等〔12〕采集250例T2DM患者和250例對照者靜脈血，發(fā)現(xiàn)血清Omentin-1水平降低可能增加T2DM易感性。Biscetti等〔13〕通過橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)T2DM合并LEAD患者Omentin-1水平降低，其水平還與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。ANGPTL4也是一種脂肪因子，屬于血管生成素樣蛋白家族，可結(jié)合血液中HDL，調(diào)控機體糖脂代謝，降低動脈粥樣硬化風(fēng)險。Gruppen等〔14〕測定41例T2DM患者和36例非糖尿病患者血漿ANGPTL4、脂質(zhì)體-囊泡高密度脂蛋白系統(tǒng)(PLTP)活性和超敏CRP水平，發(fā)現(xiàn)ANGPTL4與PLTP活性密切相關(guān)，兩者間存在協(xié)同作用介導(dǎo)炎癥反應(yīng)影響T2DM患者體內(nèi)脂肪代謝。胡丹丹等〔15〕研究結(jié)果顯示，血清ANGPTL4水平與T2DM患者下肢血管病變相關(guān)，是T2DM患者下肢血管病變的早期預(yù)測指標(biāo)。25(OH)D可調(diào)控胰島素的合成與分泌，體內(nèi)25(OH)D缺乏可引起葡萄糖耐量減退，促進(jìn)T2DM的發(fā)生發(fā)展。Li等〔16〕分析T2DM患者25(OH)D水平與LEAD患病率的關(guān)系，結(jié)果顯示，年齡<65歲的T2DM患者中，低25(OH)D水平將增加LEAD的患病風(fēng)險，可能是LEAD的危險因素。

本研究結(jié)果提示老年T2DM合并LEAD患者存在明顯的糖脂代謝紊亂，血糖和血脂的異常升高將損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生微血管病變。本文相關(guān)性分析提示Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D間存在某些協(xié)作機制，共同參與LEAD調(diào)控。Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D與老年T2DM患者LEAD嚴(yán)重程度有關(guān)，與既往研究結(jié)果基本相符〔17～19〕。另外，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D聯(lián)合檢測對于合并LEAD的老年T2DM患者具有一定的篩查能力，臨床可通過檢測Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平，早期篩查LEAD患者。

綜上，老年T2DM患者合并LEAD的發(fā)生發(fā)展與血清Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D水平的降低密切相關(guān)，可作為老年T2DM合并LEAD潛在的篩查指標(biāo)。但Omentin-1、ANGPTL4、25(OH)D參與血管病變的具體機制仍有待深入分析，這將有利于糖尿病血管病變并發(fā)癥的早期防治。