地塞米松玻璃體腔植入劑治療非動脈炎性前部缺血性視神經病變

趙秋樸，李秋明，丁雪菲，方夢園

0引言

前部缺血性視神經病變(anterior ischemic optic neuropathy，AION)占缺血性視神經病變(ischemic optic neuropathy，ION)的90%以上，而在AION中，非動脈炎性AION(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)占90%～95%[1]。目前，神經保護劑的治療存在爭議，無證據表明抗VEGF藥物貝伐單抗對視功能的治療益處[2-3]。炎癥是NAION重要的組織學特征[4-5]，糖皮質激素可以限制炎癥過程[6-7]，玻璃體腔注射4mg曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)在治療后6mo內有較好的視力和視野的提升[8]，不足的是TA在玻璃體腔的作用時間較短[9]，地塞米松玻璃體腔植入劑(dexamethasone intravitreal implant，DEX)為緩釋制劑,劑量0.7mg，在治療視網膜靜脈阻塞(retinal vein obstruction，RVO)以及葡萄膜炎的黃斑水腫方面療效顯著[10-11]，Alten等[12]研究表明DEX可以減輕NAION患者的視盤水腫，但未觀察到功能改善,Nuzzi等[13]的病例報道表明使用DEX治療NAION可以改善患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)和視野，因國外DEX治療NAION的研究病例數較少且存在爭議，為進一步探究，本研究探究DEX治療NAION的有效性和安全性。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。納入2018-01/2020-12在鄭州大學第一附屬醫院診斷為NAION患者70例70眼。納入標準：(1)突發性的視力下降伴有視野缺損；(2)光相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)示視盤水腫、邊界不清；(3)熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)示早期視盤弱熒光或充盈遲緩，晚期有熒光滲漏，確診為NAION的患者；(4)隨訪時間3mo。排除標準：(1)動脈炎性視神經病變患者；(2)無視盤患者；(3)屈光間質混濁的患者；(4)患有可能影響治療效果的眼部其他疾病的患者(如青光眼，黃斑疾病)。本研究符合《赫爾辛基宣言》,患者均知情研究目的和治療方案并簽署知情同意書，并獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法所有患者均接受靜滴注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg/d,沖擊治療3d，3d后改為靜滴注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80mg/d、靜滴氫溴酸樟柳堿2mg/d改善微循環、口服甲鈷胺1.5mg/d營養神經治療，待BCVA穩定，仍存在視盤水腫、邊界不清，聯合治療組擇期行DEX植入術。消毒、鋪巾、表面麻醉后，同一位醫師使用22號專用推注器在角膜緣后3.5mm處，將0.7mg DEX植入玻璃體腔，顯微鏡下檢查DEX浮于玻璃體腔，涂妥布霉素地塞米松藥膏，包扎患眼，術后妥布霉素地塞米松滴眼液點眼1wk，每天4次。觀察指標：采用最小分辨角對數(LogMAR)換算分析BCVA;采用OCT測量以視盤為中心，3.14mm為直徑范圍內的視盤視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)平均厚度。記錄患者治療前、治療后3mo BCVA、RNFL平均厚度、平均視野缺損(mean damage，MD)、模式標準差(pattern standard deviation，PSD)、眼壓及并發癥情況。

療效判斷標準[14]：(1)臨床治愈：BCVA提高至1.0以上或提升4行及以上；(2)顯效：BCVA改善3行，或從光感～眼前指數增至0.1～0.2；(3)有效：BCVA改善2行或1行，或從眼前指數增至0.02～0.05；(4)無效：BCVA提升1行以內或惡化。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)眼數/總眼數×100%。

2結果

2.1兩組患者治療前一般資料比較本研究共納入NAION患者70例70眼，根據治療方式不同分為兩組，聯合治療組接受常規治療(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊、改善微循環和營養神經)聯合DEX治療35例35眼,常規治療組僅接受常規治療(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊、改善微循環和營養神經)35例35眼。兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2兩組患者治療前后BCVA和眼壓比較兩組治療前BCVA和眼壓比較差異均無統計學意義(BCVA：t=0.162，P=0.872；眼壓：t=0.072，P=0.943)。兩組治療后3mo BCVA均較治療前改善，差異均有統計學意義(t聯合治療組=7.416，P聯合治療組<0.001；t常規治療組=2.404，P常規治療組=0.022)，聯合治療組治療后3mo眼壓與治療前比較差異有統計學意義，但常規治療組治療前后眼壓比較差異無統計學意義(t聯合治療組=-3.600，P聯合治療組=0.001；t常規治療組=-0.263，P常規治療組=0.794)。治療后3mo聯合治療組BCVA優于常規治療組，聯合治療組眼壓高于常規治療組，差異均有統計學意義(BCVA：t=-2.587，P=0.012；眼壓：t=2.301，P=0.024)，見表2。

表2 兩組患者治療前后BCVA和眼壓比較

2.3兩組患者治療前后MD和PSD及RNFL平均厚度比較兩組患者治療前MD和PSD及RNFL平均厚度比較差異無統計學意義(MD：t=-0.009，P=0.993；PSD：t=0.067，P=0.947；RNFL平均厚度：t=0.081，P=0.935)，兩組治療后3mo MD和RNFL平均厚度均較治療前改善，差異均有統計學意義(MD：t聯合治療組=-9.970，P聯合治療組<0.001；t常規治療組=-2.463，P常規治療組=0.019；RNFL平均厚度：t聯合治療組=14.418，P聯合治療組<0.001；t常規治療組=12.518，P常規治療組<0.001)，常規治療組治療后3mo PSD與治療前比較差異有統計學意義，但聯合治療組治療前后PSD比較差異無統計學意義(t常規治療組=-3.513，P常規治療組=0.001；t聯合治療組=1.018，P聯合治療組=0.316)。治療后3mo聯合治療組MD和PSD優于常規治療組，差異有統計學意義(MD：t=2.283，P=0.026；PSD：t=-2.343，P=0.022)，治療后3mo兩組患者RNFL平均厚度比較差異無統計學意義(t=-0.898，P=0.372)，見表3。

表3 兩組患者治療前后MD和PSD及RNFL平均厚度比較

2.4兩組患者治療后3mo療效比較治療后3mo聯合治療組總有效率高于常規治療組，差異有統計學意義(χ2=8.231，P=0.004)，見表4。

2.5不同病程的兩組患者治療前一般資料比較根據病程是否>15d分為4個亞組，各組間一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5、6。

表5 病程≤15d的兩組患者一般資料比較

2.6不同病程的兩組患者BCVA和MD及PSD比較病程≤15d的兩組患者治療前BCVA和MD及PSD比較差異無統計學意義(BCVA：t=-0.097，P=0.923；MD：t=0.702，P=0.488；PSD：t=-0.554，P=0.584)，兩組治療后3mo BCVA均較治療前改善，差異均有統計學意義(t聯合治療組=5.263，P聯合治療組<0.001；t常規治療組=9.059，P常規治療組<0.001)，聯合治療組治療后3mo MD與治療前比較差異有統計學意義，但常規治療組治療前后MD比較差異無統計學意義(t聯合治療組=-6.299，P聯合治療組<0.001；t常規治療組=-2.092，P常規治療組=0.053)，常規治療組治療后3mo PSD與治療前比較差異有統計學意義，但聯合治療組治療前后PSD比較差異無統計學意義(t常規治療組=-3.023，P常規治療組=0.008；t聯合治療組=-0.163，P聯合治療組=0.873)。治療后3mo聯合治療組BCVA和PSD優于常規治療組，差異均有統計學意義(BCVA：t=-2.414，P=0.021；PSD：t=-2.440，P=0.020)，治療后3mo兩組患者MD比較差異無統計學意義(t=1.829，P=0.076)，見表7。病程>15d的兩組患者治療前BCVA和MD及PSD比較差異無統計學意義(BCVA：t=0.276，P=0.784；MD：t=-0.864，P=0.394；PSD：t=0.580，P=0.566)，兩組治療后3mo BCVA均較治療前改善，差異均有統計學意義(t聯合治療組=6.161，P聯合治療組<0.001；t常規治療組=3.797，P常規治療組=0.001)，聯合治療組治療后3mo MD與治療前比較差異有統計學意義，但常規治療組治療前后MD比較差異無統計學意義(t聯合治療組=-7.825，P聯合治療組<0.001；t常規治療組=-1.322，P常規治療組=0.204)，兩組治療前后PSD比較差異無統計學意義(t聯合治療組=1.635，P聯合治療組=0.122；t常規治療組=-1.966，P常規治療組=0.066)。治療后3mo兩組患者BCVA和MD及PSD比較差異無統計學意義(BCVA：t=-1.229，P=0.228；MD：t=1.328，P=0.193；PSD：t=-1.104，P=0.277)，見表8。

表6 病程>15d的兩組患者一般資料比較

表7 病程≤15d的兩組患者BCVA和MD及PSD比較

表8 病程>15d的兩組患者BCVA和MD及PSD比較

2.7不同病程的兩組患者3mo療效比較病程≤15d的兩組患者治療后3mo總有效率比較差異有統計學意義(P=0.027)，病程>15d的兩組患者治療后3mo總有效率比較差異無統計學意義(P=0.146)，見表9、10。

表9 病程≤15d的兩組患者治療后3mo療效比較

2.8兩組患者治療后并發癥發生情況兩組患者均未出現玻璃體積血、眼內炎、白內障、青光眼等嚴重眼部并發癥，聯合治療組中有4眼出現<30mmHg的眼壓升高，使用1～2種局部降眼壓藥物均可控制。

3討論

NAION中軸突缺血導致軸漿流動停滯、軸漿積聚，進而導致視神經軸突腫脹，壓迫細小毛細血管，血視神經屏障破壞，導致血管滲漏，進而加重視神經頭部的擁擠，導致視網膜神經節細胞(retinal ganglion cells, RGCs)死亡。在鼠模型中，缺血后1d出現小膠質細胞激活，外源性巨噬細胞在第3d出現，并持續至35d，提示NAION存在長期炎癥反應[5]，糖皮質激素可以通過干預視網膜內皮細胞緊密連接基因的表達、減少巨噬細胞募集，來穩定血視神經屏障、減輕組織炎癥和水腫，增加RGCs的存活數和功能[6-7]。

表10 病程>15d的兩組患者治療后3mo療效比較

一項非隨機的涵蓋696眼的研究表明：NAION急性期行全身類固醇治療的患者，其視力和視野改善的幾率明顯高于未治療組[15]，在本研究中，兩組患者均接受注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，全身長期類固醇的應用可能會發生全身不良反應，故在全身激素治療后給予玻璃體腔注射DEX治療。DEX是地塞米松的緩釋制劑，效力是TA的5倍，因水溶性高于TA，在小梁網和晶狀體積累的少，發生眼壓升高和白內障進展的風險較低[16]，可以通過抗炎作用來穩定血視神經屏障，減少滲漏，減輕視神經頭部腫脹，從而改善視功能。NAION患者視盤水腫通常在6～11wk內消退，一次玻璃體腔注射4mg TA的平均消除半衰期為18.6d，其可測量的濃度存在于非玻璃體切除眼約3mo，而一次玻璃體腔內注射DEX可60d內在視網膜和玻璃體中檢測到地塞米松的高治療濃度，并持續6mo處于可測量水平[9]，可以長時間促進視盤水腫的消退和視功能的恢復；單次給藥避免了多次玻璃體腔內藥物注射帶來的眼內炎風險；相對于全身長期皮質激素的應用，則減少了全身的不良反應；在本研究中，眼壓的升高也是安全可控的。

在本研究中，聯合治療組治療后3mo BCVA較常規治療組改善，在病程≤15d的患者中，聯合治療組治療后3mo BCVA和PSD及總有效率與常規治療組相比具有顯著改善，而在病程>15d的患者中，兩組治療后3mo BCVA和PSD及總有效率的比較無統計學意義，考慮是DEX使視盤水腫更快地消退，減少了RGCs的不可逆損傷，促進其功能的恢復，這也說明NAION的治療存在最佳窗口期，但這并不意味著錯過最佳窗口期就要放棄治療，因為在病程>15d的患者中，聯合治療組治療后3mo的總有效率仍較常規治療組高。

Radoi等[8]的研究中，在接受玻璃體腔注射4mg TA治療的患者中，RNFL平均厚度的減少在發病后7d更為重要，在治療后1、3、6mo無意義。在本研究中，兩組患者RNFL平均厚度在治療前后比較無明顯差別，與Radoi等[8]的研究相一致。提示兩組視盤水腫程度有差異的時間點可能出現在發病初期。Hayreh[17]的研究顯示，初始缺血部位在初期水腫，而隨著缺血部位視盤水腫逐漸消退，視盤的其余部分水腫，而水腫的部位通常只在早期與視野缺損的位置相對應，而不是在后期。提示后期的視野功能與視盤初始缺血部位水腫消退的速度和程度有關，隨著水腫彌漫，RNFL平均厚度不能代表最初視盤缺血區的水腫程度，而是代表了后期視盤彌漫的水腫程度，與視功能的相關性降低，這可能是聯合治療組與常規治療組治療后3mo RNFL平均厚度差異沒有意義，但在≤15d病程聯合治療組治療后3mo PSD較常規治療組改善，而在>15d病程兩組無明顯差異的原因。

MD代表整體視野缺損程度，兩組治療后3mo MD具有明顯差別，不同病程組兩組間MD比較無明顯差別，但聯合治療組改善的趨勢比常規治療組大，提示聯合治療組可能在較長時間內改善視功能。PSD表示局部視野缺損程度，聯合治療組PSD較治療前無統計學意義，考慮是初始水腫較重的部位死亡的RGCs造成了不可逆的視功能損害，這也可能是臨床上部分患者雖然BCVA恢復到1.0及以上，但仍訴存在固視暗點或黑影的原因。

我們在常規治療的基礎上，給予NAION患者DEX治療，聯合治療組視力和視功能較常規治療組均有改善，在病程≤15d更為顯著，不良反應較少且安全可控，給藥次數少，維持時間長，給患者帶來了便利和受益。也可以為以后地塞米松玻璃體注射的最佳劑量研究提供參考。不足的是，本研究為回顧性、樣本量較小，需要后續多中心的前瞻性、大樣本的研究來進一步驗證。