0.005%阿托品滴眼液控制低度近視兒童近視進展的安全性及有效性

趙兵新，張傲帆，崔 璨，魏 麗，李彬彬，龐雪娜，呂 勇，王衛群，張俊杰，符愛存

0引言

近年來，兒童近視和高度近視患病率逐年上升，在世界范圍內產生了嚴峻的經濟和社會問題，如何控制兒童近視度數不斷進展的問題亟需解決[1-2]。眾多控制近視進展的方法中[3-18]，阿托品滴眼液是控制兒童近視進展最有效的藥物[19]，其療效和不良反應均呈現劑量依賴性[3-10,12]。目前研究[3-13]報道，控制近視進展效果較好且不良反應輕微的低質量分數阿托品滴眼液中，研究最多的較低質量分數為0.01%，但少部分人滴用后仍有一些不適癥狀，如畏光、視近模糊、過敏等。關于質量分數0.005%阿托品滴眼液對于近視的研究目前有：Myles等[17]回顧性報道了12例澳洲兒童滴用質量分數0.01%和0.005%阿托品滴眼液控制近視進展的研究；Benaventeperez等[18]報道了質量分數0.005%阿托品滴眼液對負屈光度鏡片誘導的實驗動物絨猴近視發生率的影響；Kaymak等[20]、孫蕓蕓等[21]和孫恒等[22]僅對低濃度(包含0.005%)阿托品眼液短期的眼部藥效和不良反應進行了比較，這三項研究均未對控制近視進展做出研究。2016年我院開始進行系列低質量分數阿托品滴眼液(包括不同質量分數和不同用藥頻次)控制兒童近視進展的臨床研究[10-12]。鑒于目前直接研究0.005%阿托品滴眼液控制兒童近視進展療效的報道較少，本文將低度近視兒童規律應用質量分數為0.005%阿托品滴眼液1a的療效及其不良反應加以總結，為進一步將低質量分數阿托品滴眼液用于控制兒童近視進展提供依據。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取2016-06/12來鄭州大學第一附屬醫院眼科視光中心就診的近視兒童。入選標準：(1)年齡6～14歲；(2)近視等效球鏡度：-0.75～-2.50D，散光<-2.0D；(3)最佳矯正視力≥0.1(LogMAR視力記錄法)；(4)雙眼近視等效球鏡差值<1.0D；(5)眼壓在正常范圍(10～21mmHg)；(6)除近視散光外，無其它眼病；(7)未做過眼部手術；(8)無眼科和全身系統性影響視力和近視度數進展的疾病。排除標準：(1)曾用過阿托品滴眼液、硬性透氧性角膜接觸鏡、角膜塑形鏡和其它特殊設計的框架鏡等控制近視進展的方法；(2)不能按要求定期隨訪評估。

依據現有報道[3-5,8-13]進行樣本量估算：試驗組和對照組每年近視進展的度數預估值分別取0.50D和0.76D，二者的共同標準差取0.42D。在0.05的顯著性水平下，92例受試者(每組46例)的樣本量可達到90%的檢驗效力。按20%的失訪率考慮，本研究至少需要116例受試者(每組58例)的樣本量。

最終共納入116例符合標準的低度近視兒童(均取右眼數據，共116眼)。根據受試者和監護人意愿分成2組：試驗組(58例，配戴全矯單焦框架眼鏡，同時睡前雙眼各點1滴質量分數0.005%阿托品滴眼液)和對照組(58例，僅配戴全矯單焦框架眼鏡)。本研究已在我國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號碼：ChiCTR-IPD-16008844)，并通過鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準(批準號:2016-35)，在遵循《赫爾辛基宣言》的前提下，所有入選者及監護人簽署知情同意書后進行。1a后共17例(14.7%)失訪，其中試驗組8例失訪，50例(86.2%)完成隨訪；對照組9例失訪，49例(84.5%)完成隨訪。兩組失訪與完成隨訪兒童的基本資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。隨訪結束試驗組(n=50)和對照組(n=49)兒童的基本資料經比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法質量分數0.005%阿托品滴眼液試驗藥物的制備：由河南省立眼科醫院藥物研究室的專業藥師在超凈工作臺內將硫酸阿托品粉末用無菌生理鹽水稀釋而成。添加羥苯乙酯作為防腐劑，pH=5.4～5.6，密封瓶裝,容量3.0mL。15℃～25℃溫度下避光保存，藥瓶開封1mo后棄用。

1.2.2復查時間試驗組受試者每次復查后，免費領取下一時段質量分數為0.005%阿托品滴眼液，于晚上睡前雙眼各滴1次，1滴/次，持續用藥12mo。兩組在初次檢查后的第4、8和12mo復查，所有檢查均在上午進行。兩組的觀察指標包括近視等效球鏡度、眼軸長度、瞳孔直徑和調節幅度。各檢查參數的變化量=治療1a后的值-基線值。

1.2.3不良反應觀察和評估簽署項目知情同意書之前，讓受試者及其監護人仔細閱讀相關注意事項，并逐一詳細說明可能出現的局部或全身不良反應及應對措施。每次隨訪時，受試者(在監護人協助下)填寫不良反應問卷調查表。本調查表參照其它類似藥物使用后不適癥狀的問卷調查表制作而成[10-12,23-24]。包括4項內容：(1)有無畏光，畏光類型(室內正常燈光、日常室外光、明亮的太陽光)及持續時間；(2)有無視近模糊，模糊程度(輕度、中度、重度)及持續時間；(3)有無眼紅、眼癢等其它不適及持續時間；(4)有無全身不良反應：心動過速、口咽干燥、發熱、面部潮紅等及其持續時間。

2結果

2.1兩組近視等效球鏡度和眼軸長度的變化兩組各觀察時間點近視等效球鏡度組間和交互比較差異無統計學意義(F組別=4.82,P組別=0.12；F交互=1.67,P交互=0.11)，但時間差異有統計學意義(F時間=12.27，P時間<0.01)。治療后4、8、12mo兩組的近視等效球鏡度均較治療前增大，除了試驗組治療4mo時與治療前比較差異無統計學意義外(t=0.15，P=0.25),其余差異均有統計學意義(試驗組：t8mo=4.17，P8mo<0.01；t12mo=5.10，P12mo<0.01；對照組：t4mo=2.22，P4mo=0.03；t8mo=5.38，P8mo<0.01；t12mo=6.27，P12mo<0.01);治療后4、8、12mo，兩組近視等效球鏡度的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。1a后試驗組和對照組的近視等效球鏡度進展有差異，分別為-0.67±0.40、-0.74±0.41D，差異無統計學意義(t=0.86，P=0.39)。試驗組和對照組：1a后近視等效球鏡度增加量分為3組：<0.50D為輕微組，分別為27眼(54.0%)和19眼(38.8%)；0.50～1.00D為中等組，分別為9眼(18.0%)和15眼(30.6%)；>1.00D為較重組，分別為14眼(28.0%)和15眼(30.6%)，經非參數的秩和檢驗，兩組差異無統計學意義(Z=1.12,P=0.26)。

表2 兩組近視等效球鏡度隨時間的變化

兩組各觀察時間點眼軸長度組間和交互比較差異無統計學意義(F組別=9.32,P組別=0.35;F交互=8.34,P交互=0.46)，隨時間差異有統計學意義(F時間=4.71，P時間=0.01)。治療后4、8、12mo兩組的眼軸長度均較治療前增大，除了對照組治療后4mo時與治療前比較差異無統計學意義外(t=1.56，P=0.12),其余差異均有統計學意義(試驗組：t4mo=2.03，P4mo=0.04；t8mo=3.26，P8mo<0.01；t12mo=4.27，P12mo<0.01；對照組：t8mo=3.00，P8mo<0.01；t12mo=4.44，P12mo<0.01);治療后第4、8、12mo，兩組眼軸長度的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。1a后試驗組和對照組的眼軸長度分別增長0.52±0.21、0.56±0.27mm，差異無統計學意義(t=0.82，P=0.41)。

表3 兩組眼軸長度隨時間的變化

2.2兩組瞳孔直徑和調節幅度的變化兩組各觀察時間點瞳孔直徑的總體比較，差異有統計學意義(F組別=3.52,P組別=0.04;F時間=5.83，P時間=0.03;F交互=8.22,P交互=0.03)。試驗組治療后4mo瞳孔直徑較治療前增大，之后穩定。治療后4、8、12mo試驗組的瞳孔直徑均較治療前增大，差異均有統計學意義(t4mo=3.92，P4mo<0.01；t8mo=2.76，P8mo<0.01；t12mo=2.46，P12mo=0.02)。治療后4、8、12mo對照組的瞳孔直徑與治療前比較，差異均無統計學意義(t4mo=0.39，P4mo=0.70；t8mo=0.24，P8mo=0.81；t12mo=0.17，P12mo=0.86)。治療后4、8、12mo兩組組間的瞳孔直徑差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。治療后1a試驗組和對照組的瞳孔直徑變化量分別為0.3(0，0.7)、0(-0.02,0.24)mm，差異有統計學意義(Z=2.11,P=0.03)。

表4 兩組瞳孔直徑隨時間的變化情況

兩組各觀察時間點調節幅度的總體比較，差異無統計學意義(F組別=2.53,P組別=0.12;F時間=2.76，P時間=0.09;F交互=1.98,P交互=0.43)。試驗組治療后4mo調節幅度較治療前下降，之后穩定。治療后4、8、12mo試驗組的調節幅度均較治療前下降，但差異均無統計學意義(t4mo=0.65，P4mo=0.52；t8mo=0.61，P8mo=0.54；t12mo=0.55，P12mo=0.58)。治療后4、8、12mo對照組調節幅度比較，但差異均無統計學意義(t4mo=0.10，P4mo=0.92；t8mo=0.09，P8mo=0.93；t12mo=0.19，P12mo=0.84)。治療后4、8、12mo兩組組間調節幅度的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。治療1a后試驗組和對照組的調節變化量分別為0.55±0.32、0.22±0.29D，差異有統計學意義(t=5.37，P<0.01)。

表5 兩組調節幅度隨時間的變化情況

2.3試驗組不適癥狀試驗組用藥初期，6眼(10.3%)有畏戶外強光癥狀，戶外陽光充足條件下需瞇眼視物，通過戴太陽鏡或遮陽帽可緩解，但對室內燈光和日常室外光照無不適。隨用藥時間的延長，其中4眼用藥2wk后畏光消失，余2眼4wk后消失。所有受試者未出現視近模糊、眼癢、眼腫、眼脹和心動過速等其它不適。

3討論

低度近視兒童規律應用質量分數為0.005%的阿托品滴眼液滴眼1a后，試驗組近視等效球鏡度和眼軸長度分別增加-0.67±0.40D和0.52±0.21mm，單一配戴框架鏡的對照組分別增加-0.74±0.41D和0.56±0.27mm。與僅配戴框架鏡相比，每晚滴用1滴質量分數0.005%阿托品滴眼液1a，可以一定程度上延緩兒童近視進展速度，但差異無統計學意義，臨床效果不明顯。

阿托品是一種非選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿(M)受體抑制劑，可競爭性拮抗乙酰膽堿受體激動劑對M受體的激動作用。M受體有M1、M2、M3和M4四個亞型[25-27]，控制近視進展主要是通過M1和M4受體發揮作用，而散大瞳孔和放松調節主要是M3受體的功能。目前，阿托品控制近視進展的機制尚未明確。多數研究[24-27]認為阿托品可能不是通過調節機制，而是由視網膜、脈絡膜上的M1、M4受體介導的非調節機制，直接或者間接作用于鞏膜，抑制鞏膜的變薄和延伸，進而抑制眼軸的增長而控制近視進展的。

多篇文獻[3-13]報道，低質量分數阿托品滴眼液控制近視進展的療效與質量分數的大小相關，目前報道用于控制兒童近視進展1a以上的阿托品質量分數有1.0%、0.5%、0.1%、0.05%、0.025%、0.02%、0.01%，其中質量分數為0.01%阿托品滴眼液控制近視進展的效果較好、不良反應輕微且反彈效應最小[3-13,19,28-29]。Chia等[3-5]比較了滴用質量分數為1.0%、0.5%、0.1%和0.01%四種濃度阿托品滴眼液和安慰劑2a的療效，其控制近視度數進展和延緩眼軸延長的效果依次為：1.0%組>0.5%組>0.1%組>0.01%組。Yam等比較滴用質量分數為0.05%、0.025%和0.01%的阿托品滴眼液1a[8]和2a[9]的療效，0.05%阿托品控制兒童近視度數進展和眼軸增長的效果最好，0.025%次之，0.01%最差。Sun等觀察近視兒童使用質量分數為0.01%、0.025%和0.05%阿托品滴眼液1a與滴用阿托品滴眼液之前相比,三種質量分數阿托品滴眼液均有效延緩近視度數增加和眼軸延長，同時療效隨阿托品質量分數的降低而降低[7]。我們課題組前期研究[10,12]報道近視兒童滴用質量分數為0.01%和0.02%阿托品滴眼液1a和2a，兩種濃度均可以有效地控制近視度數進展和延緩眼軸延長，且療效也呈現劑量依賴性，0.02%較0.01%療效更好。本研究發現與單一配戴框架鏡相比，質量分數為0.005%的阿托品滴眼液未能有效地控制低度近視兒童的近視等效球鏡度增加(-0.67Dvs-0.74D)和眼軸延長(0.52mmvs0.56mm)，可能與藥物的有效濃度太低有關，是低濃度阿托品滴眼液控制兒童近視進展有效性具有劑量依賴性的又一佐證。

目前，近視兒童規律滴用質量分數為0.005%的阿托品滴眼液1a以上，其控制近視進展和眼軸延長的研究未見報道，僅有少量兒童不規律滴用0.005%阿托品滴眼液控制近視進展療效的研究[17]和動物、成年人短期滴用0.005%阿托品滴眼液后不良反應[18,20-22]的報道：Myles等[17]回顧性報道12例澳洲兒童應用質量分數0.01%和0.005%阿托品滴眼液2～5(平均2.8)a，發現低濃度阿托品滴眼液不能控制近視的發生發展，在較低年齡時可能有一定效果，但他們的研究是用非同期的對照組數據(基線資料不能保證匹配)，且受試者交替滴用0.01%和0.005%阿托品滴眼液，受試者年齡范圍跨度偏大(2～18歲)，例數較少。Benaventeperez等[18]報道了用負屈光度鏡片誘導的實驗動物絨猴滴用質量分數0.005%阿托品滴眼液10wk，其對近視的發生率無影響。Kaymak等[20]報道14例成年人晚上滴用質量分數為0.005%阿托品滴眼液1次后，發現第2d瞳孔直徑和調節幅度的變化量較0.01%阿托品滴眼液輕微，該試驗的受試者年齡也較大(平均28.4歲)。孫蕓蕓等[21]觀察低濃度(包含0.005%)阿托品控制近視進展的適宜濃度與劑型，僅研究10例成年人滴用阿托品2d后近視力、調節幅度及瞳孔直徑的變化,并通過問卷記錄受試者的主觀視覺癥狀，其受試者年齡也較大(平均24.8歲)。孫恒等[22]觀察了40例大學生滴用低濃度阿托品眼液(包含0.005%)20d后的藥效和眼部不良反應。以上3項研究[20-22]主要觀察的是成年人短期(1、2、20d)滴用0.005%阿托品滴眼液的不良反應，其研究時間較短、年齡偏大、人數較少，且均未評估控制近視進展的療效。以上研究與本研究內容差異較大，本研究是前瞻性病例對照研究，觀察的是低度近視兒童規律滴用0.005%阿托品滴眼液后對近視進展有效性和安全性，且隨訪時間略長，為12mo。

多項研究[3-13,28-29]報道使用低質量分數阿托品滴眼液后，部分受試者會出現畏光、眩光和視近模糊等不適，不同研究報道受試者出現畏光的比例不同(2.1%～24.0%)。Chia等[4]報道近視兒童使用0.01%阿托品滴眼液2a，早期6.0%兒童需要戴變色多焦鏡。Clark等[28]觀察6～15歲近視兒童使用0.01%阿托品滴眼液滴眼1a，早期7.0%兒童出現間歇性畏光。本研究發現用藥后早期有10.3%兒童畏戶外強光，且在用藥1mo內消失。該畏光比例低于我們前期研究[10]的22.6%(0.01%阿托品)和23.8%(0.02%阿托品)。滴用阿托品后出現畏光和眩光可能與用藥后瞳孔散大和瞳孔對光反射變差有關[23]，本研究滴用質量分數為0.005%阿托品滴眼液引起瞳孔散大量(0.35mm)低于0.01%阿托品和0.02%阿托品引起的瞳孔散大量(0.78、0.69mm)[10]。本研究所有受試者均無視近模糊癥狀。滴用0.01%阿托品和0.02%阿托品后約4.2%受試者出現持續2～4wk視近模糊癥狀，隨著用藥時間延長，該癥狀逐漸消失[10]。用藥后視近模糊與調節幅度下降有關[23,27]。本研究滴用質量分數為0.005%阿托品滴眼液引起調節幅度下降量(0.55D)低于滴用0.01%阿托品(1.61D)和0.02%阿托品(1.50D)引起的調節幅度下降量[10]。

本研究的設計亮點為：鑒于0.005%阿托品滴眼液控制近視的研究現狀，本研究將低濃度阿托品控制兒童近視進展有效性研究的質量分數降至0.005%，設計前瞻性病例對照研究，豐富了低濃度阿托品用于控制兒童近視進展系列研究有效性的臨床證據。不足之處在于試驗設計是非雙盲、非隨機的。但所有受試者是在同一時間段收集，且基線資料一致，因此具有可比性。

綜上所述，低度近視兒童規律應用質量分數為0.005%阿托品滴眼液12mo，出現較輕微的局部不良反應但在較短時間內緩解并消失，與單一配戴單光框架眼鏡相比，可以一定程度延緩兒童近視進展速度，但臨床效果不明顯。臨床應用低濃度阿托品滴眼液控制低度近視的度數進展時，建議從略高質量分數如0.01%開始。該試驗為后續研究不同低質量分數阿托品滴眼液控制近視進展的長期療效奠定了研究基礎。

1楊怡芳, 謝伯林, 鐘華.近視診治的社會經濟負擔評估進展.中華實驗眼科雜志 2019;37(7):582-586