抗VEGF或抗炎治療對視網膜靜脈阻塞繼發不同類型黃斑水腫的短期療效比較

丁雪菲，李秋明，趙秋樸，李長龍，董淑倩

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是由于視網膜靜脈血管異常造成視力損害的常見眼底血管病變[1]。可伴有如黃斑水腫(macular edema, ME)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)、玻璃體積血(vitreous hemorrhage, VH)、視網膜脫離(retinal detachment, RD)等多種并發癥[2-3]，其中ME是RVO引起患者視力下降最主要的原因[4]。RVO發生時，視網膜組織缺血缺氧引起血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等多種細胞因子以及炎癥因子釋放，其通過破壞血-視網膜內外屏障以及促進新生血管的形成造成視網膜內及視網膜下液體積聚，表現為ME[5-6]。既往的臨床研究表明，玻璃體腔內注射抗VEGF或抗炎藥物可以顯著改善視網膜靜脈阻塞黃斑水腫(macular edema secondary to retinal vein occlusion, RVO-ME)患者視力及黃斑中央凹厚度(central macular thickness, CMT)[7-9]。然而，臨床中選擇使用抗VEGF藥物或抗炎藥物對RVO-ME進行治療時，并沒有明確的標準[1]。根據首次譜域光學相干層析成像(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)解剖形態可以將RVO-ME患者分為黃斑囊樣水腫(cytoid macular edema, CME)、漿液性神經上皮脫離(serous retinal detachment, SRD)和彌漫性視網膜增厚(diffuse retinal thickening, DRT)[10]，本文比較分析了以上三種類型ME患者對抗VEGF治療與抗炎治療反應差別。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。納入2019-06/2020-12于鄭州大學第一附屬醫院行玻璃體腔內注藥術的RVO-ME患者108例108眼，男55例，女53例，年齡26～84(平均52.47±13.15)歲。納入標準：(1)年齡大于18歲；(2)符合RVO-ME診斷標準；(3)CMT>250μm；(4)首次行玻璃體腔注藥治療。排除標準：(1)觀察期間接受了其他眼科手術；(2)合并影響最佳矯正視力(BCVA)的其他眼部疾病如糖尿病視網膜病變、青光眼、視神經炎、孔源性視網膜脫離、牽拉性視網膜脫離、屈光間質混濁、眼部腫瘤等；(3)合并全身疾病無法進行治療或死亡；(4)患者選擇其他治療方式。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，告知所有參與研究的患者治療期間可能發生的風險意外及存在并發癥等，且經醫院科研與實驗倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1研究方法所有患者均在術前及術后3mo行BCVA(國際標準視力表檢測后轉換為最小分辨角對數視力)、眼壓、裂隙燈、眼底血管熒光造影、眼底彩照以及SD-OCT等[11-13]檢查。記錄患者術前及術后3mo BCVA、CMT、SRD高度、CME囊腔直徑總和(以中央凹為中心直徑3mm區域內)。所有數據均由兩名經驗豐富技師共同測量。根據SD-OCT的檢測結果，患者可分為CME型、SRD型和DRT型(圖1)。分組時，若表現為伴SRD混合型ME，則歸類為SRD型；若表現DRT合并CME，則歸類為CME型[14]。根據注射藥物不同將各類型ME患者分為抗VEGF組以及抗炎組。最終確定CME型患者52例52眼，其中抗VEGF組27例27眼，抗炎組25例25眼；SRD型患者38例38眼，其中抗VEGF組23例23眼，抗炎組15例15眼；DRT型患者18例18眼，其中抗VEGF組8例8眼；抗炎組10例10眼。分別對比不同類型ME患者抗VEGF及抗炎治療效果的差別。

圖1 各類型黃斑水腫SD-OCT表現 A：SRD，視網膜神經上皮層與色素上皮層間可見三角形液性暗區；B：DRT，黃斑區視網膜全層腫脹，無明顯液性暗區；C：CME，黃斑區神經上皮層間多個橢圓形液性暗區。

1.2.2手術方法所有患者均由同一經驗豐富的醫師進行玻璃體腔內注藥術，其中抗VEGF組按3+PRN方式進行治療，即首次確診后以1mo為間隔進行注射，連續注射3次后每月復查，當復查時CMT>250μm，則再次接受注射。抗炎組于首次確診后進行1次注射，術后每月復查。術前3d用妥布霉素地塞米松眼藥水局部點眼，4次/天，術前30min使用鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉3次，常規消毒，鋪無菌洞巾，放置開瞼器，囑患者向上看，于顳下方距角膜緣4mm睫狀體平坦部垂直進針于玻璃體腔內，推注抗VEGF藥物(雷珠單抗或阿柏西普)0.05mL或抗炎藥物(地塞米松玻璃體內植入劑)0.7mg，注射完用妥布霉素地塞米松眼膏點眼，無菌紗布包扎。術后妥布霉素地塞米松滴眼液點眼，3次/天。首次注射后隨訪3mo。

2結果

2.1基線資料的比較各類型ME患者的抗VEGF組與抗炎組年齡、性別、BCVA、CMT等基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1～3。

表1 CME型患者兩組基線資料的比較

表2 SRD型患者兩組基線資料的比較

表3 DRT型患者兩組基線資料的比較

2.2CME型患者兩組治療效果的比較抗VEGF組患者術后BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和與術前比較差異有統計學意義(Z=-4.463、-4.541、-4.541，均P<0.001)，抗炎組患者術后BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和與術前比較差異有統計學意義(Z=-3.743、-4.345、-4.372，均P<0.001)。抗VEGF組患者與抗炎組患者術后CMT、CME囊腔直徑總和比較差異無統計學意義(Z=-1.017、-0.968，均P>0.05)，但兩組術后BCVA比較差異具有統計學意義(Z=-1.978，P<0.05)，見表1、4。

2.3SRD型患者兩組治療效果的比較抗VEGF組患者術后BCVA、CMT、SRD高度和術前比較差異具有統計學意義(Z=-4.111、-4.198、-4.198，均P<0.01)，抗炎組患者術后BCVA、CMT、SRD高度與術前比較差異具有統計學意義(Z=-3.410、-3.408、-3.408，均P<0.05)。兩組患者術后BCVA和CMT比較差異無統計學意義(Z=-0.857、-1.030，均P>0.05)，但抗炎組患者術后SRD高度明顯低于抗VEGF組，差異具有統計學意義(Z=-2.117，P<0.05)，見表2、5。

表4 CME型患者兩組治療效果的比較 M(P25,P75)

表5 SRD型患者兩組治療效果的比較 M(P25,P75)

表6 DRT型患者兩組治療效果的比較 M(P25,P75)

2.4DRT型患者兩組治療效果的比較抗VEGF組患者術后BCVA和CMT與術前比較差異具有統計學意義(Z=-2.207、-2.521，均P<0.05)，抗炎組患者術后BCVA和CMT與術前比較差異具有統計學意義(Z=-2.207、-2.803，均P<0.05)。兩組患者術后BCVA和CMT比較差異無統計學意義(Z=-0.359、-0.845，均P>0.05)，見表3、6。

3討論

本研究證明抗VEGF治療與抗炎治療均可以顯著改善各類型ME患者的BCVA，降低CMT。CME型患者經抗VEGF治療或抗炎治后CME囊腔直徑總和明顯降低，SRD型患者經抗VEGF治療或抗炎治后SRD高度明顯降低。抗VEGF治療對CME患者的BCVA提升效果明顯優于抗炎治療，抗炎治療對SRD改善效果明顯優于抗VEGF治療。

RVO是引起視力降低的第二常見視網膜血管疾病，僅次于糖尿病視網膜病變[15]。ME是引起RVO患者視力下降最常見的原因。ME形成機制尚未完全明確，目前已探索出細胞因子以及炎癥因子在該病的形成過程中發揮重要作用。不同類型ME的引發機制不同，形成解剖損害存在差異，因此對抗VEGF治療或抗炎治療的反應有所差別[16]。以往多項研究證明抗VEGF治療或抗炎治療均能夠顯著提升各類型RVO-ME患者BCVA以及CMT，但未評估過不同類型ME對抗VEGF治療與抗炎治療效果的差別。本研究采用區組設計，橫向研究不同解剖類型黃斑水腫對不同機制藥物的反應。

本研究對CME患者術前及術后BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和進行了統計學分析，發現抗VEGF組患者及抗炎組患者術后BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和較術前均顯著改善，抗VEGF組患者術后視力明顯優于抗炎組，這與李璐希等[17]的研究結果一致。CME主要由腫脹及死亡的Müller細胞構成，屬于細胞內水腫，其發生早于細胞外水腫[18]。糖皮質激素作為非特異性抗炎藥物可以抑制視網膜內炎癥反應，然而炎癥反應也是機體進行修復的一部分，因此抗炎藥物作用同時干擾了視網膜自我修復的過程[19]。除此以外，CME患者多伴有視網膜各層結構損害，且其恢復程度與預后視力有關[20-23]。我們推測由于抗VEGF治療對CME患者黃斑區各受損的解剖微結構的修復效果較抗炎治療好，因此抗VEGF治療對CME患者視力改善效果優于抗炎治療。

本研究中，SRD型患者對抗炎治療的反應明顯強于抗VEGF組，抗炎組所有患者術后SRD形態消失。SRD的形成機制仍未完全明確，目前已知SRD主要形成機制：(1)視網膜神經組織產生液體、內屏障受損以及視網膜脈絡膜新生血管滲漏的液體增多，(2)視網膜色素上皮層(RPE)的轉運能力降低，且SRD的形成以后者為主[15，24-25]。Rezar-Dreindl等[26]證明地塞米松緩釋劑(DEX)可以顯著降低BRVO患者房水內巨噬細胞趨化蛋白-1(MCP-1)及白介素17-E(IL17-E)的濃度，也可以降低CRVO患者房水內MCP-1及白介素1-α(IL1-α)的濃度。然而，目前這幾種細胞因子與ME形成的關系仍未明確。我們推測，MCP-1、IL17-E、IL1-α的提升可能造成RPE功能性障礙，降低RPE向視網膜外轉運液體的能力，造成視網膜內液體積聚形成SRD，而DEX可以通過降低以上細胞因子的濃度一定程度上改善RPE功能性損害，促進視網膜內液體向視網膜外轉運而減輕SRD。因此，治療SRD型的ME患者，抗炎治療較抗VEGF治療效果更好。

對DRT患者術前及術后3mo的BCVA及CMT進行統計學分析的結果顯示，抗炎組及抗VEGF組術后3mo BCVA及CMT較術前均顯著改善，兩組患者治療后BCVA及CMT差異無統計意義。與Seo等[27]的研究結果一致。DRT是早于CME形成的一種ME表現，與VEGF濃度升高關系密切。一般情況下，DRT型患者黃斑呈彌散性腫脹，其各層解剖形態更完整，預后視力更好[27-28]。我們推測由于缺血缺氧時間短，視網膜內應激反應較輕，參與ME形成的細胞因子以VEGF為主且相對簡單。抗VEGF治療可以通過結合VEGF而降低其眼內濃度；抗炎治療通過抑制炎癥反應，控制視網膜毛細血管管壁內皮細胞損害，減少VEGF釋放，因此兩種治療方式均可通過降低眼內VEGF濃度而明顯減輕DRT，且兩者治療效果在各觀測指標層面無明顯差異。

本研究注射后隨訪次數較少，沒有對注射后患者BCVA、CMT等解剖學變化進行短期內動態對比，且研究指標較少，后續可增加OCTA、房水以及玻璃體液檢測，以便從微血管狀態與分子機制研究抗VEGF治療與抗炎治療對不同ME患者效果的差異及其原因。

總之，抗炎治療與抗VEGF治療均可改善各類型RVO-ME患者BCVA、CMT、CME囊腔直徑總和、SRD高度。抗VEGF治療對提高CME型患者BCVA效果優于抗炎治療，抗炎治療對降低SRD型ME患者SRD高度效果優于抗VEGF治療，具體分子機制有待進一步研究。