一種經濟有效的制備2,4,5-三氟苯乙酸的新方法

李秀珍

（福建潤華化工有限公司，福建 南平 354003）

西他列汀（Sitagliptin）是世界上第一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，由默克公司研發生產，于2006 年10 月在美國批準上市。二肽基肽酶-4抑制劑用于治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴型(Ⅱ)糖尿病[1]。2,4,5-三氟苯乙酸是合成二肽基肽酶-4 抑制劑的重要中間體[2]。另外，2,4,5-三氟苯乙酸也是合成新型含氟除草劑的重要中間體。現有的2,4,5-三氟苯乙酸合成工藝路線，主要是以2,4,5-三氟溴苯或者1,2,4-三氟苯為起始原料。

⑴以2,4,5-三氟溴苯為原料：與格式試劑異丙基氯化鎂反應，再經催化氧化得到目標產物[3-4]；或者在氯化亞銅存在下與丙二酸二乙酯縮合再進一步水解得目標產物[5]。

⑵以1,2,4-三氟苯為原料：與多聚甲醛進行氯甲基化反應，再經氰化和水解反應得到終產物[6-8]；或者氯甲基化產物在催化劑作用下，與一氧化碳或者二氧化碳進行羰基化反應，得到終產物[9-10]。

這些傳統的工藝路線存在操作繁瑣、催化劑價格昂貴、污染嚴重等問題，均不適合工業化大生產。

本文以價廉易得的2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯和氰乙酸乙酯或丙二酸二乙酯為原料，經過親核取代、水解和脫羧三步反應，得到目標產物。合成路線見圖1。

圖1 2,4,5-三氟苯乙酸合成路線圖Fig.1 Synthetic route of 2,4,5-trifluorophenylacetic acid

1 實驗部分

1.1 主要儀器和試劑

儀器：S-40 型恒速攪拌器（上海申勝生物技術有限公司）；ZNHW-II 型精密電子控制儀、SHB-IIIA 型循環水式多用真空泵（杭州大衛科教儀器有限公司）；JJ2000 型精密電子天平（常熟市雙杰測試儀器廠）；GS1L 型高壓反應釜（威海市正威機械設備有限公司）；WRS-2 型微機熔點儀（上海易測儀器設備有限公司）；DZF-6020 型真空干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；Nicolet IS50 型紅外色譜儀(美國尼高力儀器公司)；LC-20A 型島津高效液相色譜儀（日本島津科技有限公司）；Advance DMX 400 型核磁共振儀（德國Bruker 公司，400 MHz，TMS 為內標）。

試劑：2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯（自制，HPLC 含量：99.5%（面積歸一法））；丙二酸二乙酯（99.5%，天津市大茂化學試劑廠）；氰乙酸乙酯（99.5%，常州康瑞化工有限公司）；其他試劑均為市售化學純或分析純，并按要求進行純化和干燥處理。

1.2 合成方法

1.2.1 親核取代反應

方法一：將300 g DMF、47.7 g 碳酸鈉、62.5 g丙二酸二乙酯加入到1000 mL 配有電動攪拌、溫度計、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的四口反應瓶中，加熱至40 ℃開始滴加88.3 g 2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯，滴加完畢升溫到120 ℃，保持120 ℃繼續反應24 h。反應結束后，將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用DMF 洗滌，洗滌液合并至濾液。濾液用30%硫酸調pH 至5，減壓回收DMF和過量丙二酸二乙酯，室溫下加入二氯甲烷300 g，用水洗滌兩次，有機相回收溶劑后，得油狀物127.7 g。

方法二：親核取代試劑為氰乙酸乙酯，用量為44.1 g，其他物質投料質量和后處理同上，最后得油狀物112.7 g。

1.2.2 水解反應

將親核取代反應所得油狀物加入1000 mL反應瓶中，加入400 g 15%氫氧化鈉溶液，升溫至90 ℃，反應8 h。反應結束后，反應液冷卻至室溫，用30%的硫酸調至pH=1.0～2.0。

1.2.3 脫羧反應

將水解反應所得反應液加入1000 mL 高壓釜中，升溫至190 ℃，反應18 h，冷卻，過濾得粗產品，經乙酸乙酯重結晶，得2,4,5-三氟苯乙酸52.9 g，總產率：92.8%，純度：99.3%（HPLC 測得）。熔點：123.9 ℃～124.3 ℃（文獻值[11]：123 ℃～124 ℃）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ:12.62(s，1H，COOH)，7.52(t，J=8.5 Hz，1H，CH)，7.49(s，J=8.5 Hz，1H，CH)，3.63(d，J=7.5 Hz，2H，CH2)。13C NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ:171.52 (s，COOH)，15 6.36(ddd，1H，CHCFC)，148.65(m，1H，CHCFCF)，145.96(ddd，1H，CHCFCF)，120.10 (dd，1H，CFCHC)，119.97 (t，1H，CHCCF)，105.99(dd，1H，CFCHCF)，33.90(d，CH2)。19F NMR(400 MHz，CDCl3) δ:-144.19～-144.09(dd，1F)，-136.51～-136.44(dd，1F)，-118.08～-118.03（dd，1F）。IR（KBr，max/cm-1）:3093，3060，2947，2879，2839，1697，1436，1519。

2 結果和討論

2.1 親核取代反應的條件優化

2.1.1 固體堿的選擇

丙二酸二乙酯是合成取代乙酸或其他羧酸常用的試劑，由于兩個羧基的吸電子作用，使其具有活潑亞甲基；同理，氰乙酸乙酯由于一個氰基和一個羧基的吸電子作用，也使其具有了活潑亞甲基。因而兩者都可以在堿作用下形成碳負離子成為親核基團，進而發生親核取代反應。2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯由于含有四個氟原子和兩個乙氧羰基基團，具有較強的吸電子基團，很容易和親核試劑發生親核取代反應，即在堿的作用下，丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯易與2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯發生親核取代反應。

在選擇堿和丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯反應時，其活潑亞甲基脫去H 和堿結合形成碳負離子成為親核基團。如果選用NaOH、KOH 等，由于其堿性太強，會促使少量丙二酸二乙酯水解從而影響反應的進行；如果選用NaHCO3、KHCO3等堿式鹽，則堿度相對較弱，不足以引發反應的進行。因而選用Na2CO3、K2CO3的堿式鹽，兩者效果基本相同；而從生產成本考慮，選擇較為經濟的Na2CO3作為親核反應的堿試劑。

2.1.2 固體堿的用量優化

在相同的反應條件下，考察了固體堿Na2CO3的用量對反應的影響。結果見表1。

表1 固體堿Na2CO3 用量對產率的影響Tab.1 Effect of the amount of solid alkali Na2CO3 on the reaction yield

實驗表明，固體堿Na2CO3用量越多，反應時間越短，目標產物產率越高。但固體堿Na2CO3用量在1.5 eq 以上時，產率增高并不明顯。綜合反應時間、生產能耗以及目標產物收率情況，選擇固體堿Na2CO3與2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯的摩爾比為1:1.5。

2.2 水解反應過程中堿濃度的優化

在相同的反應條件下，考察了NaOH 的濃度對反應的影響。其結果見表2。

表2 NaOH 濃度對產率的影響Tab.2 Effect of the concentration of NaOH on the reaction yield

實驗表明，液堿NaOH 濃度增大，反應時間縮短；當堿濃度增大到20%時，目標產物的產率反而降低。分析原因：堿濃度過大，會使苯環上的氟被羥基所取代，產生過多的副產物。由于工業化生產要求低能耗，故水解反應中最佳堿濃度選擇15%。

3 結論

本文建立了以2,3,5,6-四氟對苯二甲酸二乙酯和丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯為起始原料，經親核取代、水解、脫羧三步反應得到高純度2,4,5-三氟苯乙酸的新方法，并對合成條件進行了優化。該合成方法具有操作簡單、產率較高、綠色環保、原料廉價易得等特點，適合工業化生產。