胃神經內分泌腫瘤的分型和治療研究進展

徐夢嬌 廖應英 孫澤群

神經內分泌腫瘤(NENs)是源于肽能神經元及各類神級內分泌細胞高度異質性的腫瘤,能夠分泌肽類激素、血管活性肽以及神經胺等。1997至2012年，NENs的發病率增加了6倍多,局部和區域性NENs的發生率高于伴有遠處轉移的[1],各部位的NEN均有增加，尤其是胃神經內分泌腫瘤(G-NENs)，它占所有消化NENs的8.7%～23%。美國SEER數據庫統計結果[2],2012年NENs的發病率已增加到6.98/10萬。2015年從癌癥登記處獲得的多國數據,癌癥的患病率在歐洲為0.32/10 000，美國為0.17/10 000，在日本約為0.05/10 000[3]。WHO最新的神經內分泌腫瘤分類[4]是從分化好的NETs到分化差的神經內分泌癌(NECs)或混合腺神經內分泌癌(MANECs),分化好的G-NETs又分Ⅰ～Ⅲ型,除了3種傳統的亞型外，可能還存在與高胃酸血癥和高胃泌素血癥相關的病例。每種類型之間有流行病學、病理生理學、內鏡和組織學等各方面差異，影響預后、治療和隨訪，強調了高胃泌素血癥在其中的作用及圍繞其治療方面的進展。概述了G-NETs在全世界的研究現狀，闡述了目前公認的治療方法便于進行參考交流。

1 G-NENs臨床分型

臨床分型對于G-NENs的治療和預后尤為重要,關于G-NENs分型的界定爭議不斷，ENETS指南共識多版本間存在爭議[5-8],指南明確了分化良好的G-NETs分型,分化差，惡性度高的G-NEC的單獨列出,G-NEC不再列為G-NETs Ⅳ型，國內G-NENs沿用新版的WHO三型分類法不再使用4型分類法,3個亞型的臨床特征、病理生理、侵襲性和預后各異。

與其他消化系統神經內分泌腫瘤不同,G-NENs根據發生原因及分化程度有其特有的臨床分類分型。Ⅰ型G-NETs約占G-NETs總數的80%～90%,多見于女性,是G-NETs中最多見的[6]。血清胃泌素水平升高,主要與自身免疫性萎縮性胃炎有關(type A-chronic atrophic gastritis,CAG)，CAG導致胃酸血癥，負反饋作用于胃竇G細胞增生，導致高胃泌素血癥，刺激胃體、胃底部的腸嗜絡樣細胞(entero chromaffinlik cell，ECL)異型增生。病理分級多為Gl、G2,分化好,惡性程度不高,多數會有復發，遠處轉移罕見,預后相對較好。Ⅱ型G-NETs較為少見,約占G-NETs的5%～6%,與發生在胰腺和十二指腸的G細胞瘤胃泌素瘤和1型多發性內分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia type 1,MEN-1)相關,表現為高胃酸血癥,高胃泌素血癥介導ECL細胞異質增生，表現為反復難治的消化道潰瘍,即卓艾綜合征(Zollinger-Ellison syndrome,ZES)[9,10]。表現為胃內多發的小(1～2 cm)息肉樣病變。

Ⅱ型G-NETs產生的高胃泌素血癥通常與(MEN1-ZES)相關，很少偶發ZES，MEN1-ZES是基因突變或缺失,相關的 Menin蛋白的低表達形成G-NET[11]，在G-NETs 中散發性ZES的是1%，MEN1-ZES約13%～43%。ZES發病率較低,發病率約(0.1～0.3)/100 000,我國相比國外發病率稍高[12,13]。ZES易造成誤診和漏診，從發現到確診一般>5年[10]。胃泌素瘤半數以上為惡性，能遠處轉移至胸膜、肺、皮膚和脾多部位稱異位胃泌素。一項回顧性隊列研究顯示，腫瘤直徑>2 cm和年齡>40歲明顯增加轉移風險[14]。

Ⅲ型G-NETs機制尚不清楚,血清胃泌素水平和胃酸分泌正常。內鏡見較大單發的病變,發現時病灶直徑常>2 cm,同時腫瘤侵犯固有肌層,是否發生轉移目前研究尚未明確。病理分級有G2、G3,相對Ⅰ型和Ⅱ型G-NETs更易發生遠處轉移,預后差,研究表明5年生存率低于50%，局部轉移者5年生存率為29.9%，遠處轉移者僅為10%[15]。

2 病理與組織學分級

2019年WHO在消化系統胃神經內分泌腫瘤病理分級標準中更新了NEN的分類分級和命名[4]，這與2010年WHO結合歐洲神經內分泌腫瘤協會(ENETS)提出的對GEP-NETs的病理分級相比,NEC不再分級,僅分為大細胞神經內分泌癌(LCNEC)和小細胞神經內分泌癌(SCNEC)兩亞型,在高分化組中新增NET G3這一分級[4],也適用G-NENs。

在2010年WHO對G-NENs組織學進行分級,根據核分裂象升高和“Ki-67增殖指數”兩項組織學指標[16,17],同時了解腫瘤的惡性侵襲程度。G-NETs分級為高分化G-NETs、G-NECs，生物學表現類似腺癌和MiNENs(混合型神經內分泌-非神經內分泌腫瘤，原為 MANEC),NEC和MANEC區別在于NEC和腺癌的組成比不同,在NEC的占比>70%時被稱為神經內分泌癌，當 NEC占比在30%～70%時稱為MANEC[4]。我國主要以Ki-67增殖指數分級,按G-NEN的增殖活性分為G1～3級。高分化、低分級的G1(Ki-67增殖指數<3%,核分裂象<2個/2 mm2)；中分化的G2(Ki-67增殖指數3%～20%,核分裂象2～20個/2 mm2)；分化差、高級別的G3(Ki-6增殖指數>20%,核分裂象>20個/2 mm2)，G3分級也包括分化良好的G3神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET),Ki-67增殖指數20%～50%和分化差的G3神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC),Ki-67增殖指數>50%[16,18],更高級別的腫瘤更可能伴有更多的血管侵犯、轉移和黏膜肌層侵犯。

3 G-NENs的臨床分期

美國癌癥聯合委員會(AJCC)的分期指南已經成為癌癥患者分期、確定最佳治療和預后的基準[19,20]。分化好的G-NETs采用WHO新發布的AJCC 第八版G-NENs TNM臨床分期[19],分化差的G-NEC類似胃腺癌，依據胃癌TNM分期。G-NEC的T分期僅依據胃壁浸潤深度(無論腫瘤的大小直徑)，G-NEC T1腫瘤侵犯黏層或黏膜下層， G-NEC T2腫瘤侵及肌層，N分期根據淋巴轉移數目劃分,M分期對于G-NEC僅分為有無遠處轉移M0和M；對于G-NETs 的T分期依據腫瘤浸潤深度和腫瘤大小，G-NETs T1的腫瘤侵犯黏膜或黏膜下層且腫瘤直徑≤1 cm，>1 cm為 T2,N分期卻很簡單,只是關注是否有淋巴轉移N0和N1，M分期考慮肝內肝外是否轉移，以及肝外有幾處病灶。

4 G-NENs的治療

G-NENs根據分型不同,腫瘤的大小、數目、腫瘤侵犯程度、遠處轉移均影響著治療方案的選擇和預后。胃泌素在調節胃組織重塑和細胞遷移中也發揮著核心作用,Ⅰ、Ⅱ型G-NETs均為胃泌素依賴,通過控制高胃泌素血癥來治療,Ⅲ型G-NETs按照局部加上全身綜合治療,目前G-NETs主要以內鏡下切除和手術治療,不能手術需輔化療、靶向治療、免疫治療甚至中藥治療,術后患者也應對病情綜合評估從而行個體化的治療,以提高生存率。

5 內鏡下治療

內鏡治療作為局限G-NETs的首選治療，多數情況下，G-NENs是偶然在上消化道內窺鏡檢查時發現，Ⅰ型G-NETs患者內鏡下見多發息肉樣隆起,當病灶直徑<1 cm,根據ENETS指南共識推薦內鏡下切除及隨訪[21,22]。當病灶直徑≥1 cm可先行超聲內鏡檢查(EUS)，不僅能夠精確腫瘤的大小，還能排除是否存在固有肌層的腫瘤浸潤和腫大的區域淋巴結,未侵及固有肌層情況下選擇內鏡下治療(EMR和ESD)。內鏡下早期診斷和治療正在穩步發展，但關于內鏡下治療的長期療效以及包括內鏡下黏膜切除術在內的手術方式的臨床療效差異的研究尚不充分,我們關注內鏡下治療長期療效的差異,2021年Noh等[22]的研究回顧性分析了62例內鏡下黏膜切除(EMR)和41例內鏡下黏膜下剝離(ESD)總共103例114個病灶的患者,EMR組和ESD組全切除率分別為91.5%和97.7%。ESD組明顯高于EMR組,中位隨訪期間63個月，EMR組和ESD組的局部復發率分別為6.5%和2.4%，以上表明直徑<2 cm的G-NETs在病變局限于黏膜及黏膜下層的內鏡治療下遠期療效良好，是一種安全有效的治療策略。ESD和EMR相比更適合行完全切除，盡管內鏡下治療安全精準有效，但術后復發嚴重，不容忽視，Merola等[23]進行的一項回顧性研究,Ⅰ型G-NETs行內鏡下黏膜切除術(ESD/EMR)術后的復發率約為60%,中位復發時間約為2年。針對術后復發的Ⅰ型G-NETs，通過控制胃泌素分泌進行治療，采取藥物甚至手術治療達到改善患者生存預后的目的。

6 手術治療

Ⅰ、Ⅱ型為胃泌素依賴性的G-NETs,能通過切除產生胃泌素的胃竇G細胞,包括Ⅰ型G-NETs和原發于胃竇G細胞的Ⅱ型G-NETs，胃竇切除后患者短期內癥狀部分緩解,但易復發[24];局部胃竇切除并不能徹底清除可疑G細胞,有研究表明長期暴露質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPIs)治療之下也會繼發高胃泌素血癥引起類似癥狀[25],胃泌素分泌可能并非胃竇，因此在Ⅱ型G-NETs的治療效果意義不大,實際上由于胃竇切除術后并發癥嚴重對患者預后影響較大，因此使用胃竇切除仍需考慮[24]。

由于Ⅰ型G-NETs患者中應用機會較少。如若必要手術要根據腫瘤的浸潤程度和淋巴轉移選擇腫瘤局部切除、胃部分切除或全胃切除加淋巴結清掃等[26]。Ⅱ型G-NETs的胃泌素分泌可能無法明確病因時選擇全胃切除,手術切除高胃泌素作用的器官也是一種方法[27]；Ⅱ型G-NETs與胃泌素瘤(MEN-1)相關,胃泌素瘤異位發生于十二指腸和(或)胰腺，MEN-1相關僅發生在十二指腸，根據歐洲神經內分泌腫瘤協會/北美腫瘤協會(ENETS/NANETS)的指南建議治療原發和轉移病灶[28-30],根據原發部位選擇胃部分切除術或全胃切除術伴淋巴結清掃，在治療原發病灶后腫瘤就會消退,若合并肝轉移首選SSA基礎治療[31]。若發生轉移,但評估后可完全切除，需要行原發腫瘤和轉移處的病灶切除術；合并肝轉移,手術不再作為首選治療方式[26],首選SSA 治療，疾病進展聯合依維莫司為基礎化療還有哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑等靶向治療、肽受體放射性核素治療(PRRT)等。

非手術治療有質子泵抑制劑、生長抑素類似物、靶向治療、化療藥物、肽類受體的放射性核素治療等。

7 PPIs

PPIs仍是臨床上改善癥狀，治療ZES的首選藥物。2型G-NETs屬于胃泌素依賴性的腫瘤,反復出現難治性的消化性潰瘍(ZES)。研究納入2名因GERD長期服用PPI的患者,內鏡下檢查均為分化良好的G-NET,鏡下見胃黏膜扁平,活檢無萎縮性胃炎的征象，2例均有正常的壁細胞存在，卻存在ECL細胞增生,其中1例患者經內鏡下切除腫瘤。停用PPI治療后發現另1例患者腫瘤自行消退，同時患者的ECL細胞均增生消退。未經切除病例的血清胃泌素和CgA在PPI時升高，停用后恢復正常。切除病例中，我們僅在治療后檢測血清,血清指標均正常[32]。這些病例表明長時間暴露于PPI治療后抑制胃酸分泌,繼發引起高胃泌素血癥[25]，研究者認同類似的方式導致胃類癌,是腸嗜鉻細胞樣過度增生引起的G-NEN[32,33],關于此研究僅有小樣本病例報告,毫無疑問也會遭到多數權威人士的爭論,因此關于臨床上使用PPIs治療存在很大爭議；然而,原有部位的高胃泌素血癥,出現有并發癥,如較大潰瘍、消化道出血等時，PPIs作為基礎用藥，病情重時甚至超出常規劑量，根據指南要求患者服藥前胃酸控制水平<10 mmol/L臨床上療效很好的奧美拉唑，推薦起始劑量60 mg,1次/d，根據具體胃酸水平可采用奧美拉唑加量，甚至加倍。

8 生長抑素類似物 (somatostatin analogues，SSA)

與大劑量PPIs僅低胃酸分泌，卻不能控制腸嗜鉻樣(ECL)細胞增生不同,SSA具有抑制胃泌素分泌、抑制腫瘤增殖的雙重作用[31,34],使腫瘤退縮、減少復發。隨訪中發現,SSAs選擇性地作用于多發、無法切除、易復發的Ⅰ型G-NETs。特別易與Ⅰ型G-NETs生長抑素受體結合，雖然親和力高，耐受性好但并非適用于所有早期患者。Ⅰ、Ⅱ型為胃泌素依賴性的,長效生長抑素類似物(LAR)能從病因上控制高胃泌素血癥，LAR還對奧曲肽掃描陽性、類癌綜合征、出現轉移的G-NETs效果好。在Ⅰ型G-NETs(CAG相關)和Ⅱ型G-NETs(ZES相關)中使用奧曲肽(octreotide)和蘭瑞肽(lanreotide)，臨床推薦的兩種長效生長抑素類似物與SSTR2、SSTR5兩種受體(為長效SSA的治療靶點，抑制腫瘤增值,減少腫瘤負擔)，特異結合后能抑制胃泌素的分泌,改變對ECL細胞的營養作用，改變ECL細胞異型增生，減少復發。在50%～100%的胃泌素瘤中會減少或胃泌素正常[35]。

PROMID推進了奧曲肽LAR在NETs治療中的應用,該研究納入85例未治療的高分化的，不能手術或轉移性NETs，治療6個月后，奧曲肽LAR組疾病穩定率66.7%相比對照組為37.2%,奧曲肽LAR組的腫瘤進展時間(time to tumor progression,TTP)比對照更高(14.3個月vs 6個月;HR =0.34);研究的結果均證實了SSAs的抗腫瘤作用，但奧曲肽LAR對總生存率的作用尚不明[36]；CLARINET研究包括204例未接受治療的晚期良好或中度分化(Ki-67﹤10%)的無功能GEP-NETs，分為lanreotide 組(120 mg/4周)和安慰劑，連續治療96周,lanreotide ATG的無進展生存期(progression-free survival，PFS)未達到，而安慰劑組為18個月(HR = 0.47)；24個月時無進展生存率(lanreotide組為65.1%,安慰劑組為33.0%)[37]。以上可知在接受lanreotide治療96周后有65.1%處于進展期GEP-NETs患者PFS可達24個月。以上的研究結果均證實了奧曲肽與蘭瑞肽的抗腫瘤增殖作用,并對NETs的無進展生存期(PFS)會產生的積極影響,奧曲肽和蘭瑞肽二者間無明顯的療效差異,奧曲肽LAR能延長PFS,改善患者預后,提高生存質量,延長奧曲肽LAR使用時間可延緩病情發展，具體治療周期尚缺乏具體的臨床研究[31]。

使用LAR患者血清胃泌素,血漿CgA水平下降,但停藥后病情可能再次復發或進展。一般來說SSA治療的耐受性較好，除了會出現短暫的胃腸道不良反應(腹瀉、腹部不適、腸胃脹氣)，還有研究指出偶有膽石癥[38]。Massironi等[38]納入12例復發性Ⅰ型G-NENs患者均給予長效SSAs(奧曲肽LAR 30 mg/2例，lanreotide 120 mg/10例)，中位時間為12個月,僅有1例患者出現無癥狀的膽石癥；治療后所有患者中位血漿胃泌素水平均從802 pg/ml顯著降至299 pg/ml,中位CgA水平也下降，從33 U/L至15.6 U/L。停用SSAs 治療6個月后，胃泌素和CgA水平上升,分別為399 pg/ml和23 U/L,與對照組相比無明顯增加；研究發現干擾素α與SSA的療效相似,但由于其毒性反應用于二線治療[39]，作為難治性SSA患者的附加治療,但目前缺乏足夠的前瞻性數據支持這種方法。

類癌綜合征在G-NETs中很少見，臨床表現不典型，僅表現為組胺分泌所致的紅腫。對于難治性病例，低劑量生長抑素類似物(奧曲肽或lanreotide)和α干擾素可實現癥狀控制[40]。

9 分子靶向治療

哺乳動物雷帕霉素(mTOR)靶點是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)/mTOR信號通路的一部分。PI3K/Akt/mTOR在NETs的發生中有很關鍵作用，mTOR和血管生成抑制劑能阻止NETs中的血管生成,臨床上第一代mTOR抑制劑依維莫司在晚期NETs中彰顯了其生存獲益,舒尼替尼(Sunitinib)是一種靶向VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑，ESMO指南中已將Sunitinib作為對于P-NETs的治療推薦[41]，已被證明可以提高晚期P-NETs的無進展生存率。在G-NENs的治療中均缺乏臨床試驗證據。雷莫蘆(Ramucirumab RAM)是一種抗血管內皮生長因子2(VEGFR2)的單克隆抗體。一項回顧性研究納入17例接受RAM單抗聯合化療的患者,有效率59%，中位無進展生存期(7.7 vs 1.8 vs 3.3個月)和中位總生存期(16.1 vs 8.6 vs 9.6個月),其中PFS和OS明顯延長,并無不良事件發生。可知RAM對晚期G-NEC有效。目前新藥索凡替尼在胃腸道腫瘤中顯示出了良好的療效，特別是對Ⅲ型 G-NETs進展期，該藥靶點于VEGR1/2/3、FGFR1和CSF-1R,主要抗腫瘤血管生成與限制腫瘤細胞免疫逃逸雙重機制[42],達到阻斷腫瘤生長藥物。若疾病進展，還能聯合化療及SSA配合治療，同時還能提高耐受性。

10 胃泌素/CCK-2受體拮抗劑

新藥Netazepide (YF476)是一種強效、高選擇性和口服活性的胃泌素/CCK-2受體拮抗劑,耐受良好,不良反應少,可削弱胃泌素血癥，抑制ECL細胞的增生,使腫瘤消退甚至消除[43]。2020年Lloyd等[44]的一項臨床試驗發現應用netazepide (YF476)治療1年后可根除部分Ⅰ型G-NETs。長期應用Netazepide病灶會縮小，停藥易復發,但暫無具體的臨床研究證實,針對復發的患者研究指出給予中藥治療可延長Ⅰ型G-NEN復發時間,降低復發率,中藥聯合SSA能延長晚期患者的疾病進展時間,伴有的消化道的癥狀可以改善，目前仍有爭議，應用較少。

11 化療

化療對分化差的G-NEC來說意義重大,對分化好的G-NETs等化療效果不明顯,僅15%的有效率,局限期病灶的建議行R0根治性手術,術后輔助化療(鉑類為主),也有學者建議術前新輔助化療。歐洲神經內分泌腫瘤協會指南將依托泊苷+順鉑(EP)和伊立替康+順鉑(IP)均被推薦為晚期胃腸胰腺NEC的一線治療方案[45]。許多G-NECs的治療指南是基于小細胞肺癌的研究[46],關于G-NECs的適用性仍需探究。氟尿嘧啶或卡培他濱聯合奧沙利鉑和替莫唑胺等方案作為二線治療。EP方案緩解率可達30%，中位生存期約為1年，國外的一項回顧性研究表明，EP方案化療的有效率為75%，OS為22個月,PFS為7個月，但化療療效有限[47]；以上研究都顯示EP方案療效顯著。但輔助化療并非都適用,關于可切除G-NECs或混合型腺神經內分泌癌(G-MANECs)患者輔助化療是否提高生存率。中國的一項研究納入了2004年至2016年804例可切除G-NECs或G-MANECs患者，其中490例(60%)接受了輔助化療,結果化療組與未化療組的OS相似;G-NECs患者中，氟尿嘧啶(5-Fu)化療組和非5-Fu化療組的生存期與非化療組相似。同樣，依托泊苷+順鉑或伊立替康+順鉑與G-NECs患者的OS改善無關；G-MANECs患者中，非5-Fu化療組OS較非化療組OS較差;使用鉑基化療時，G-MANECs患者的OS沒有改善[48]。以上可知手術切除的G-NECs或G-MANEC患者接受輔助化療并沒有生存獲益。

筆者所見只有兩項研究報道了輔助化療對G-NECs和G-MANECs的益處，均為小樣本量的單中心研究。而新輔助化療有研究證明可顯著改善患者總體生存率,甚至在局部晚期NEC和MANEC患者中,新輔助化療(NAC)也是有效的,2020年Ma等[49]在CAMS腫瘤醫院納入的69例患者中的研究顯示,與新輔助化療比起,手術組有更好的總體生存率，術前新輔助化療可顯著改善總體生存率，關于其有效性更多前瞻性試驗有待進一步研究。

12 肽類受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)

NETs具有生長抑素受體表達的特性，就能利用SSAs標記放射性同位素有釔90(90Y)和镥177(177Lu)進行治療。臨床上對類癌綜合征、SSR顯像陽性的肝多發轉移不能手術者行放射性核素治療還用于進展期分化良好G-NETs,采取其他方法多次治療均不能改善病情者。使用時要注意保護腎臟，能改善預后，研究顯示有效率約20%，治療的反應率為10%～40%[6,8]。另外，有小樣本的研究發現對于局部晚期遠處轉移疾病進展的患者,在SSTR表達較高的NEC中PRRT也有起到作用[50]，但樣本量少仍需進一步研究。

13 免疫治療

目前在肝轉移的免疫治療研究中發現PD-1在GEP-NENs患者表達率為1%～16%，PD-L1為8%～14%,均與腫瘤轉移相關，PD-1陽性的患者預后不佳[51]，有研究顯示PD-L1表達率超過≥50%的患者有更有從免疫治療中獲益的[56],PD-1/PD-L1 抑制劑目前已在SLCL中獲益,G-NECs的輔助化療是基于SCLC的研究,G-NEC在未來探索免疫治療會是一個新的研究方向。

G-NETs的治療和預后取決于腫瘤的分級和分期。未經治療的Ⅰ型G-NETs通常也有良好的預后，其疾病特異性生存率為100%[57]。Ⅱ型G-NETs和Ⅰ型相似，通常發現早,預后好。然而，源于MEN-1和ZES的一系統轉移性疾病的患者死因卻是其他NET，最常見胰腺或胸腺等病變。因此，限制其預后的原因在于它們是否發展為轉移性胰腺或胸腺。對于具有多個潛在轉移原發灶的MEN-1患者無法確定肝轉移的實際來源。Ⅲ型腫瘤的預后與胃腺癌相似，這強調了測量所有類胃癌患者胃泌素水平的重要性，以便通過類型區分預后，強調我們不能遺漏對ZES和類癌綜合征的診斷。目前還沒有有效的標志物來預測G-NENs患者預后，關于新分類系統與預后的相關性也待進一步研究。