血管內光學相干層析成像技術在冠狀動脈粥樣硬化斑塊檢測方面的應用

裘耀揚，桂家輝，黃 林，虎學強，李 勤

(北京理工大學 生命學院，北京 100081)

1 引言

動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因[1]。它是一種進行性疾病，其特征是動脈壁中脂質、膽固醇、纖維成分、單核細胞和各種其他炎性反應細胞的積聚并沉積。這些沉積物形成粥樣斑塊的血管病變，粥樣斑塊含有壞死的核心，并通過由膠原和平滑肌細胞組成的纖維帽與動脈內膜分離。斑塊成熟后，纖維帽變薄，越來越容易撕裂，這增加了斑塊破裂的可能性。這些易損斑塊的破裂進入動脈，導致血栓形成，易引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、腹主動脈瘤和外周血管疾病等，是心腦血管疾病致殘致死的主要原因。不幸的是，隨著我國人口老齡化進程的加快，此類疾病的發病率和死亡率不斷攀升。

早期發現斑塊病變是預防動脈粥樣硬化致命后果的第一步，也是最必要的一步。血管內光學相干層析成像(intravascular optical coherence tomography, IVOCT)技術是近年來發展非常迅速的一種光學成像技術，因其能夠對生物組織進行高分辨率、無輻射、實時在體成像，在臨床診斷方面發揮了重要的作用，并越來越廣泛地被應用于冠脈動脈粥樣硬化斑塊的檢測。

2 IVOCT的基本原理及其應用

光學相干層析成像(optical coherence tomogra-phy, OCT)最早由David Huang等[2]搭建并應用于離體人眼視網膜成像。Brezinsky等[3]最先建議將基于導管的OCT系統應用于血管內成像。基于這種理念，IVOCT系統將OCT技術同光纖探頭相結合，實現了血管內成像。

IVOCT系統的基本構造如圖1所示，主要包括光源、參考臂、樣品臂、光纖耦合器件、探測器以及計算機系統。光源發出的光經分束器后分別進入樣品臂和參考臂，從樣品臂返回的生物組織背向散射光和參考臂反射回的光在光纖耦合器中發生干涉，干涉信號經探測器轉換為電信號，再經過計算機系統采集、處理，最終成像。

圖1 IVOCT結構示意圖[4]

相較于目前已有的其他醫學影像技術，IVOCT不僅能夠對血管切面實時在體成像，而且具有無輻射、高分辨率等優點，分辨率可達10 μm，能夠分辨出許多細微結構。這些結構與病理切片具有高度一致性，為準確判斷動脈粥樣硬化斑塊的特征以及評估易損斑塊的風險提供了可能。IVOCT在冠狀動脈病變方面可以進行斑塊分類，判斷夾層、內膜撕裂狀態，評估支架貼壁效果，測量支架內新生內膜厚度，識別新生內膜組織特性和內膜異質性等。薄纖維帽是最重要的易損斑塊特征，當厚度小于65 μm時具有高度風險，而IVOCT被認為是可以直接測量纖維帽厚度的唯一方法。

血管內3種主要類型斑塊的IVOCT圖像如圖2所示，分別是鈣化斑塊、脂質斑塊和纖維斑塊[5]。其中鈣化斑塊的特點為低反向散射，衰減弱，邊界清晰；脂質斑塊的特點為低反向散射，高衰減，邊界模糊；纖維斑塊的特點為高背向散射(明亮)，質地細膩，均勻的高信號區域。

圖2 三種主要動脈粥樣斑塊類型的IVOCT圖像(A為鈣化斑塊;B為脂質斑塊;C為纖維斑塊)[5]

IVOCT在動脈粥樣硬化斑塊的檢測方面具有突出的優勢，但其在臨床應用中仍然依賴醫生的經驗和主觀判斷確定圖像中是否存在斑塊及其類別以及相關參數，存在一定的主觀性和不確定性。如果IVOCT系統能夠根據光學信號對不同類型的斑塊做出判斷，并給出特征提示以及量化顯示，無疑將會使斑塊類型的識別更加客觀、準確，同時大大降低臨床醫生對于識別經驗的依賴，減少漏診和誤診，使IVOCT應用難度下降，更有益于推廣。為此，研究者展開了一系列研究，利用IVOCT信號提取冠狀動脈粥樣硬化斑塊的光學特征參數，以此作為檢測斑塊的客觀判斷依據。同時，基于機器學習的方法對斑塊圖像進行分析，以期建立IVOCT圖像特征智能識別系統，提高檢測效率和準確性。

3 動脈粥樣硬化斑塊的光學參數表征

3.1 IVOCT光學特征參數模型及其應用

目前用于組織表征的光學特征參數主要有：衰減系數、散射系數和背向散射系數，可通過單次散射模型和多次散射模型獲得相關參數。

單次散射模型(single scattering model，SSM)是假設光在生物組織中僅發生一次散射的物理模型，光信號在組織內部的衰減遵從一階指數形式。Schmitt等[6]在1993年首先提出針對OCT信號采用單次散射模型測量生物組織的光學特征參數，其后的研究者在此基礎上引入共聚焦點擴展函數[7]和靈敏度滾降函數[8]，從而去除焦平面位置和探測器帶來的誤差。SSM模型如公式(1)所示。

=t(z)·h(z)·A·exp(-μtz)+noise

(1)

其中，是平均電流信號，t(z)是共聚焦點擴展函數，h(z)是靈敏度滾降函數，A為初始電流，μt為衰減系數，z為縱向深度，noise為背景噪聲。通過對的曲線擬合可得到組織的衰減系數μt。

由于經典的SSM模型只能對均勻組織進行光學參數提取，Vermeer等[9]在2014年提出了深度分辨模型(depth-resolved model, DR)。DR模型實現了IVOCT圖像中的各像素點衰減系數提取。DR模型在一階指數衰減的基礎上引入兩個假設：(1)在記錄的成像深度范圍內幾乎所有的光都會衰減；(2)反射回OCT系統的背向散射光是衰減光的固定部分。最終DR模型中每一個像素點處的衰減系數由公式(2)給出。

(2)

其中I為OCT的A-line信號。在求出衰減系數值之后，背向散射系數可以由公式(3)表示。

(3)

多次散射模型(multiple scattering model, MSM)考慮了光在組織內部的多次散射，相較于單次散射模型，MSM更接近樣品內部的真實情況。目前最常用的模型是基于擴展惠更斯-菲涅爾原理模型(extended Huygens-Fresnel, EHF)[11]，是在擴展惠更斯-菲涅爾原理和互相關函數的基礎上建立的模型，忽略生物組織對光的吸收，將組織的散射系數μs、均方根散射角θrms和平均折射率n與外差電流信號相關聯，由公式(4)所示。

(4)

其中α是光功率到電流的轉換因子，PR和PS分別是參考光和樣品光的功率，σb是有效背向散射截面，ωH是在沒有散射的情況下探測光強度為其自身強度1/e時的半徑，ωS是樣品光的角頻率。在ωS中含有均方根散射角θrms。公式(4)中僅有均方根散射角θrms和散射系數μs未知，通過非線性擬合可求出這兩個參數。

3.2 IVOCT中的色散光學模型

IVOCT中的色散通常指群速度色散，是介質的折射率隨光的波長變化所導致的，由生物組織和系統本身造成。色散會導致IVOCT圖像分辨率下降，一直以來的研究都集中在對IVOCT系統的色散補償上。但事實上，色散是與生物組織樣品有關的光學參量，不同的生物組織結構會引入不同大小的色散，因此也可以將色散作為樣品的一個光學特征參數。

對于IVOCT的色散光學模型，可由OCT的干涉信號ΔSint(ω)和相位Δφ(ω)表示[12]。

(5)

Δφ(ω)=ω0Δτρ+(ω-ω0)Δτg

(6)

對于IVOCT中群速度色散的計算，通常的思路是計算樣品上、下表面的群速度色散，然后相減作差，即可消去系統本身引入的色散而得到樣品的群速度色散[13]。計算樣品某一特定位置色散的方法通常有迭代法[14]、相位擬合法[15]、分數傅里葉變換法[16]等，目前已實現對光學材料和部分生物組織群速度色散的計算[17]，進一步可針對不同類型的動脈粥樣硬化斑塊進行研究，獲得其色散參數用于斑塊特征識別。

4 動脈粥樣硬化斑塊IVOCT圖像的智能識別

4.1 纖維、脂質、鈣化斑塊檢測及臨床應用

纖維斑塊、脂質斑塊和鈣化斑塊是常見的動脈粥樣硬化斑塊[18-21]，其中纖維斑塊由大量膠原纖維、平滑肌細胞及細胞外基質形成，僅含有少量或不含有脂質核[19]，具有高反射、低衰減、質地均一等特點，在IVOCT圖像中表現為信號亮、穿透較深、顏色均勻等。脂質斑塊[20]由大量“泡沫細胞”及細胞外脂質和壞死核心組成，具有低反射、高衰減的特點，在圖像上表現為信號弱、穿透不深、顏色均勻、纖維帽和斑塊間沒有清晰的邊界等。鈣化斑塊是鈣鹽沉積于細胞外脂質和細胞碎片、纖維帽甚至中膜內，鈣化點逐漸擴大，融合成較大的團塊狀或片狀的鈣質沉積[21]，具有低反射、低衰減、質地不均等特點，在圖像上表現為信號弱、穿透較深與顏色明暗不一，同時斑塊邊界清晰，能夠看清斑塊的形狀大小。

通常醫生根據動脈粥樣硬化斑塊的形態學和影像學特征對IVOCT圖像進行判讀，識別圖像中是否含有斑塊及其類型。在IVOCT檢查過程中，一次回撤會產生數百張圖像，單純靠醫生手動判讀圖像，費時又費力，且效率低；同時受到醫生經驗程度以及主觀判斷的影響，無法保證動脈粥樣硬化斑塊識別的速度和準確性。因此，研究人員試圖設計并開發一種自動檢測、識別動脈粥樣硬化斑塊的方法，以減輕醫生的負擔，同時提高診斷準確率。

首先研究人員使用機器學習的方法自動識別、檢測IVOCT圖像中的動脈粥樣硬化斑塊。Ughi等[22]通過計算不同斑塊組織的光學衰減系數，并結合圖像紋理特征，訓練隨機森林分類器，最終完成了對IVOCT圖像中纖維、脂質和鈣化斑塊的分類。Rico-Jimenez等[23]通過A-scan和B-scan兩種形式對斑塊進行建模和表征，識別了內膜增厚、纖維斑塊和含脂斑塊。

機器學習方法概括而言就是利用IVOCT圖像特征，如紋理特征、幾何特征以及光學特征參數等訓練機器學習模型，從而完成對不同斑塊的自動識別。該方法提高了對IVOCT圖像的判別速度和準確性，但缺點是需要人為設計特征。

與機器學習方法相比，深度學習方法不需要人為設計特征，網絡模型能夠自動學習圖像特征并用于識別斑塊，同時隨著計算機處理能力的提升，深度學習方法逐漸被用于IVOCT圖像的判別。Gessert等[24]設計了一種雙路徑級聯網絡，實現了鈣化斑塊的檢測。Gharaibeh等[25]通過深度卷積神經網絡對IVOCT圖像中鈣化斑塊進行分割，進而計算鈣化深度、鈣化角和鈣化厚度等參數。Liu等[26]提出了一種自動檢測纖維斑塊的深度學習算法。與機器學習相比，深度學習方法目前取得了更高的識別準確率，但計算速度稍慢且數據量需求更大。

4.2 易損斑塊的智能檢測與臨床應用

易損斑塊是指容易導致血栓形成或能快速發展為罪犯病變的所有斑塊。判斷易損斑塊的主要標準有：1)薄的纖維帽，大的脂質核心；2)活動性炎性反應，表現為巨噬細胞等的浸潤聚集；3)斑塊有裂隙或損傷，血管狹窄程度超過90%。研究表明纖維帽的厚度是斑塊易損性的決定性因素。目前臨床上的共識是當纖維帽的厚度小于65 μm時，斑塊具有易損傾向。

易損斑塊相比常見的纖維、脂質以及鈣化斑塊而言，形態更加多變，特征更加不明顯。對此，通過機器學習的方法設計、提取易損斑塊特征，進而進行識別與檢測就變得相對困難。但也有少量的機器學習方法，通過檢測纖維帽的厚度，判別斑塊是否具有易損傾向。Guo等[27]通過最小二乘支持向量機的方法，完成了對脂質核的檢測以及纖維帽厚度的測量，但只是在少量IVOCT圖像上進行了實驗。

與機器學習方法相比，基于深度學習的方法可以直接從輸入圖像中提取特定于某個任務的特征，避免了依賴人工特征所帶來的各種問題。此外，深度學習方法可以將整個分析工作流程，包括特征提取、特征選擇和分類器訓練，集成到神經網絡模型中。Liu等[28]提出了一種并行網絡，集成了多個目標檢測網絡，以檢測IVOCT圖像中的易損斑塊。該方法首先使用3個獨立檢測器獲取極坐標變換圖像的目標，并對檢測到的可疑目標執行并集操作去除重復目標，最終獲得比單個探測器更準確的斑塊位置。這種方法對處理速度有一定的影響。Wang[29]搭建了一個經典的卷積神經網絡用于區分IVOCT圖像中是否存在易損斑塊，該網絡首先通過一系列的卷積池化層逐層提取高維特征，然后通過兩層全連接層的分類頭對特征進行分類。Shi等[30]參考了多任務卷積神經網絡(convolutional neural networks, CNN)，并在分類頭中引入一個額外的分類頭對單個A-scan進行分類，從而提高了準確性。總之，深度學習方法被逐漸應用于易損斑塊的識別與檢測且不斷取得新的進展，有望提供快速準確的智能識別系統。

5 結束語

IVOCT以其高分辨率、實時在體成像的優勢，越來越廣泛地被應用于冠狀動脈粥樣硬化斑塊的檢測。為了更為客觀、準確、高效地為臨床服務，研究者開展了對斑塊光學特性參數的研究，以及將機器學習和深度學習應用于IVOCT圖像中斑塊的自動識別。盡管目前的研究結果還沒有形成直接應用于臨床的人工智能檢測系統，但動脈粥樣硬化斑塊多維光學特征參數的表征將有助于提高斑塊識別的準確性，機器學習和深度學習方法的不斷拓展和完善將使動脈粥樣硬化斑塊的智能識別與分析系統成為可能，從而為臨床診斷提供更加高效的檢測工具。