推拿手法刺激耳迷走神經治療阿爾茨海默病的研究與思考※

張晨雨,初 曉,姚杰鍇

(長沙醫學院,湖南 長沙 410219)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種中樞神經系統退行性疾病,多見于老年人群,以學習、記憶障礙為典型癥狀表現。隨著AD的病情進展,患者的學習、記憶障礙逐漸加重,最終導致認知功能全面受損[1]。截至2020年,我國60歲及以上人群中有AD患者983萬例[2],本病給患者家庭、社會帶來沉重負擔。目前,對于本病的治療西醫尚無特效方法。中醫常采用針灸療法治療AD,治療方案包括常規毫針療法、電針療法及針刺特定穴等。如王亮等[3]研究發現,毫針療法可調控AD模型大鼠線粒體膜通道孔活性,抑制神經元細胞凋亡;陶一鳴等[4]研究發現,電針可促進AD模型大鼠海馬齒狀回星形膠質細胞對神經元的抗炎保護作用;周忠光等[5]采用益腎調督針灸法干預AD小鼠,發現針灸能改善AD小鼠海馬CA1區神經元的結構,明顯改善學習、記憶能力。然而關于推拿手法治療AD的文獻報道較少。筆者通過檢索、查閱相關文獻,認為可以采用推拿手法刺激耳迷走神經治療AD,具體闡述如下。

1 將按法作為治療手法

1.1 推拿手法的起效機制 推拿手法屬于體表刺激療法范疇,與其他體表療法相同,都是通過對皮膚施加機械性或溫度性刺激而起效。目前,科學界公認此類體表刺激療法的作用機制為激活Aδ和C類傳入神經[6]。針對皮膚的各種刺激,特別是可以引起皮膚應激反應的各種應激源,都可激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(HPA),發揮一系列生物調控功能,其中HPA參與對消化、循環、免疫、心智、性行為及能量貯存和消耗的調節[7]。

1.2 推拿手法的選用 中醫認為,按法具有溫經散寒、行氣活血、舒筋活絡止痛、調節臟腑功能等功效。在各類推拿手法中,按法以力學形態簡單(用力方向與受術體表垂直)、容易控制刺激參數的特點成為一種理想的實驗手法[8]。筆者在前期研究中發現,按法刺激腦卒中后肌痙攣大鼠股四頭肌肌腱,可升高大鼠脊髓中甘氨酸、γ-氨基丁酸含量,從而發揮緩解肌痙攣的作用[9]。臨床上以按法作為切入點論述推拿手法的作用機制及操作規范的研究較多,以動物實驗為主,但受限于動物腧穴面積較小、實驗人員操作手法各異等問題,影響了相關研究結論的可靠性。基于此,筆者提出在動物實驗中,采用自制動物耳穴按壓刺激器刺激相關腧穴的思路。

2 手法量化是按法治療AD的前提

按法操作要領包括持久、有力、均勻、柔和,持久指按壓到最大力度后的停留時間和整個按壓刺激的總時間,有力指操作停留期間的力度要適當地大,均勻指按法停留期間力度和整個按壓刺激期間力度均大小一致,柔和指加力過程和撤力過程要均勻緩慢。在教學和臨床實踐中,按法操作是否符合要領,全憑操作者的手感和經驗,缺乏具體參數驗證?；诖?筆者研制了自制動物耳穴按壓刺激器(專利號:2020210469365)以精準控制實驗過程中的相關參數。自制動物耳穴按壓刺激器的按壓頭直徑為0.5 cm,適合動物耳穴的面積大小,方便實驗操作;配置的壓力感受器能實時讀取、顯示按壓力度,使實驗操作人員能及時掌握、收集實驗數據,確保實驗的精準化和數據化。自制動物耳穴按壓刺激器(圖1)見論文標題處二維碼。

3 刺激耳迷走神經治療AD的科學性

3.1 耳穴是耳迷走神經在體表的聚集投射 耳針療法是中醫針灸的重要組成部分,《靈樞·口問》曰“耳者,宗脈之所聚也”,敘述了耳和經脈之間的聯系。耳甲區是哺乳類動物體表唯一有迷走神經傳入纖維分布的位置,即迷走神經耳支是一條能夠抵達中樞神經系統的周圍通路,且耳郭的迷走神經分布區域具有與各內臟對應的體表代表區[10]。迷走神經耳支既含有一般軀體感覺纖維成分,又含有一般內臟感覺纖維成分,故刺激耳穴能夠對多個內臟器官產生影響[11]。綜上所述,筆者認為應選取耳迷走神經在耳郭較為集中的耳甲區作為治療AD的選穴,該區域即是耳穴中的“心”穴。此外,此區域較為平坦,方便按法操作。人耳郭的神經支配圖(圖2)、迷走神經耳支及其在耳甲腔中的耳穴分布區域(圖3)見論文標題處二維碼。

3.2 耳迷走神經可以投射到孤束核而影響多個腦區CHIEN C H等[12]使用辣根過氧化物酶逆向追蹤及跨神經節標記技術,分別在狗耳穴表面的尾端內耳神經、中間內耳神經和頭端內耳神經分布區進行注射標記,結果證實以上3支內耳神經均包含迷走神經部分,中樞投射能夠到達孤束核的背側亞核、內側亞核、外側亞核、腹內側亞核。PEUKER E T等[13]研究結果顯示,人耳部主要受迷走神經耳支、耳大神經、耳顳神經所支配,耳部不同位置的神經也有所差異。迷走神經耳支作為機體的感覺纖維,通常情況下與內臟感覺纖維彼此融合,進入延髓后在三叉神經脊束核位置終止[14]。迷走神經耳支和舌咽神經、面神經的混合支能夠支配耳甲腔、耳背中上部、耳輪腳周圍和三角窩等位置[15]。筆者據此推測,按法刺激耳穴時可刺激耳迷走神經,刺激信號沿皮-腦軸上傳腦區,并影響神經元活動。迷走神經刺激通過孤束核投射到多個腦區的示意圖(圖4)見論文標題處二維碼。

3.3 刺激耳迷走神經能夠影響腦區谷氨酸等神經遞質的水平 耳迷走神經傳入纖維可以通過孤束核投射到下丘腦、杏仁核和前腦,并經過延髓網狀結構對相關的皮層區域產生影響[16-17]。相關研究表明,對耳迷走神經產生的刺激能夠經過孤束核傳遞到藍斑,引起藍斑釋放去甲腎上腺素,從而非直接地導致中縫背核釋放5-羥色胺,調節焦慮或抑郁情緒及癲癇發作[18]。另外,對耳迷走神經產生的刺激通過孤束核能非直接地增加γ-氨基丁酸傳輸,同時降低谷氨酸傳輸,從而降低邊緣葉運動性癲癇發作頻率和減輕抑郁的癥狀[19-20]。

4 谷氨酸能誘發突出可塑性長時程增強

谷氨酸是中樞神經系統中重要的興奮性神經遞質,參與認識、學習及記憶等高級活動[21]。谷氨酸的受體有代謝型及離子通道型兩類,代謝型受體經過丙氨酸氨基轉移酶結合蛋白和第2信使進行偶聯;離子通道型受體分為NMDA、APMP和dainate受體3類。谷氨酸離子通道型受體參與長時程增強的誘發,而海馬的長時程增強是學習和記憶的基礎[22]。長時程增強及長時程抑制作為突觸功能變化的典型機制,與谷氨酸遞質有著一定的相關性。谷氨酸經過突觸前膜受體發揮效應,在皮層和各區域之間傳遞信息,作為一種興奮性神經遞質在大腦皮層中活躍[23],而海馬中也存在該物質。長時程增強的發生機制是突觸受到相應刺激后,突觸后膜去極化,移開NMDA通道中的Mg2+,NMDA受體與谷氨酸相結合,導致Ca2+內流,Ca2+濃度提高,增加蛋白激酶C及磷脂酶A2等物質活性,最后導致長時程增強[19]。

5 突觸可塑性長時程增強是改善學習記憶能力的物質基礎

突觸可塑性長時程增強是改善學習記憶能力的物質基礎[24-25]。學習、記憶困難是AD的主要臨床癥狀,而學習、記憶的機制是神經元的突觸可塑性改變[26]。突觸可塑性是學習、記憶活動的細胞水平的生物學基礎[27]。海馬是學習、記憶的中樞構造。電生理相關數據證實,海馬神經元間的突觸關系具有一定的可塑性[28]。相關研究表明,AD患者中樞系統中的氨基酸水平改變與學習、記憶功能有密切聯系[12]。谷氨酸水平提高,能激活突觸后NMDA受體,打開陽離子通道,增加Ca2+內流[29]。細胞中的Ca2+增多可導致微管斷裂,產生神經興奮性毒性,臨床表現為學習、記憶功能障礙,以及海馬長時程增強受到抑制。影響長時程增強的因素,也影響學習、記憶,如在鼠的海馬中去除長時程增強誘導中發揮重要作用的幾種分子,如NMDA受體或鈣調蛋白激酶,可使海馬內長時程增強和動物的空間學習記憶受損[30]。影響學習、記憶的因素,也影響長時程增強產生,如一種聯合型整合蛋白缺陷小鼠的學習、記憶保持力明顯受損,其海馬長時程增強的幅度也顯著低于正常小鼠。羅浩等[31]發現,神經元突觸的長時程增強需要突觸后膜的除極化和Ca2+內流,使用NMDA受體拮抗劑APV也能使這種長時程增強受到抑制。

6 小結

基于以上論述,筆者提出以下科學設想:按壓耳穴刺激耳迷走神經可影響腦區神經遞質水平的變化,調節海馬谷氨酸表達,誘發海馬長時程增強,引起突觸的可塑性變化,從而改善AD患者的學習、記憶障礙。將耳迷走神經與中醫耳穴理論緊密結合,基于突觸可塑性理論,采用推拿手法中的按法作為刺激手法,作用于耳穴心,刺激耳迷走神經,向上作用于腦區,有可能成為改善AD學習、記憶障礙的一種有效輔助療法。今后將開展動物實驗,圍繞按壓AD模型小鼠耳穴,刺激耳迷走神經,探討按壓耳穴刺激耳迷走神經能否作用于海馬,能否影響海馬谷氨酸表達,能否影響海馬突觸可塑性,能否改善AD的學習、記憶障礙等,為推拿手法的規范化研究及提供數據支撐,以更好地指導臨床,促進推拿學科的發展。