化療相關性口腔潰瘍及其治療藥物淺析

史華慧

南京醫科大學第一附屬醫院，江蘇 南京 21000

0 引言

口腔潰瘍是化療藥物常見的不良反應，潰瘍的產生會讓患者感覺疼痛，甚至會影響進食和休息，此外可能導致全身感染（菌血癥或真菌感染），影響患者生命質量[1]。2019年，中華醫學會放射腫瘤治療學分會對放射性口腔黏膜炎制定了防治策略[2]，但對化療藥物介紹較少，本文總結易致口腔潰瘍的化療藥及其可能機制，總結近幾年報告較多的治療藥物，以供臨床參考。

1 易致口腔潰瘍的化療藥物

化療藥物導致的口腔潰瘍多發生在口唇黏膜、雙頰黏膜、口底黏膜和上腭黏膜等部位，一般化療后4～5d口腔出現紅斑，7～10d潰瘍進展，在數量和規模上逐漸擴大，然后合并，形成大型潰爛區。而這些由化療藥物導致的潰瘍往往在2周后才慢慢消失。與單純放療相比，聯合化療的口腔潰瘍發生率更高，化療可能增加黏膜對低劑量放射的敏感性，同步放化療的急性口腔潰瘍的出現時間提前，持續時間延長。查閱既往文獻[3]，易發生口腔潰瘍以血液化療患者較多，因為除所用的化療藥物外，血液化療患者同時使用大量的免疫制劑類藥物也會造成口腔潰瘍發生。

化療藥物由于細胞毒性均有可能引起口腔潰瘍，常見的有抗腫瘤抗生素類的阿霉素，鉑類的順鉑，植物類的長春新堿、紫杉醇，抗代謝類的氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氨甲蝶呤等，其中以氨甲蝶呤報告最多[4]。有研究[5]建立了化療藥導致的口腔潰瘍模型，以比較不同化療藥導致大鼠口腔潰瘍的特點。實驗顯示阿霉素疼痛最明顯，長春新堿組、阿霉素組和氨甲蝶呤組會出現明顯腫脹，而順鉑組與紫杉醇組會出現明顯的潰瘍面。

2 化療藥物致口腔潰瘍可能機制

2.1 直接損傷作用

化療藥物由于其細胞毒性，對口腔正常黏膜細胞有直接損傷作用，組織學和電子顯微鏡的形態學證據顯示，在任何紅斑或潰瘍的臨床癥狀明顯之前，黏膜下層已發生早期損傷，而這種損傷發生在黏膜下內皮細胞[6]。此外，口腔黏膜生長比較迅速，對化療藥物的毒性更加敏感[7]。

2.2 炎性細胞因子的作用

研究表明，炎性細胞因子（腫瘤壞死因子、白介素等）的增加與潰瘍的發生有關，口腔潰瘍的嚴重程度與炎性細胞因子產生的強度相關[8]。

2.3 神經酰胺途徑的作用

近年來，神經酰胺途徑對口腔潰瘍的影響也得到證實，研究表明，抑制神經酰胺凋亡通路的不同部分可以有效減輕輻射誘導的動物模型口腔潰瘍的程度[9]。

2.4 遺傳因素的作用

銀屑病是一種遺傳性疾病，其缺乏細胞凋亡，而阿狄森氏病則細胞凋亡過多，有研究通過對比血液化療中銀屑病和阿狄森氏病患者口腔潰瘍的發生率，銀屑病患者比對照組低77%，阿狄森氏病比對照組高17%。由此得出細胞凋亡及其調控是口腔潰瘍發生發展的關鍵因素。

2.5 菌群失調作用

王亞娟[10]等的研究表明，復發性口腔潰瘍與口腔和消化道菌群微生態都存在關聯性。化療藥物會導致患者食欲下降、厭食等，從而消化液分泌減少，口腔唾液濃稠度上升，口腔黏膜自凈能力降低，口腔內菌群失調加重潰瘍的發生。而患者本身免疫力下降也會造成自身菌群失調，還易受外界細菌病毒的感染。

3 治療口腔潰瘍的常見藥物

口腔潰瘍的治療主要在于減輕癥狀和減少并發癥，藥物治療以局部對癥治療為主。下面就近幾年報告較多的藥物簡單介紹。

3.1 口腔外用生物制劑

3.1.1 堿性成纖維生長因子

堿性成纖維生長因子是重組牛堿性成纖維細胞生長因子中重要的成分，能預防內皮細胞凋亡，防止上皮細胞的丟失，同時增強細胞免疫力，降低炎性細胞因子的水平。陳麗娟[11]等在對照組治療基礎上，使用重組牛堿性成纖維細胞生長因子噴霧劑噴于創面處，2～3噴/次，5次/d，5d為一個療程。研究從疼痛緩解時間、創面愈合時間、完全進食時間、炎性細胞因子下降水平幾個方面對比，結果表明堿性成纖維生長因子療效顯著。

3.1.2 重組人表皮生長因子

重組人表皮生長因子能夠促進內源性表皮生長因子的生長，促進修復損傷的黏膜上皮。劉宇明[12]等采用重組人表皮生長因子進行治療，輕者以棉片蘸藥物濕敷潰瘍表面，2次/d，5～7min/次，重者使用5000U/mL藥液噴口腔，飯后、睡前使用，4次/d，7～8min/次，試驗表明重組人表皮生長因子有助于提高臨床療效。

3.1.3 重組人粒細胞集落刺激因子

重組人粒細胞集落刺激因子作用較廣，主要通過刺激機體免疫系統，減少炎性細胞因子，提高機體免疫力，從而減少菌群紊亂造成的口腔潰瘍。陳麗[13]等在對照組基礎上加用重組人粒細胞集落刺激因子150μg漱口，每次10～15mL含漱，每天五次，每次含漱時間5～10min。治療后疼痛分級及口腔黏膜炎改善度均優于對照組。

3.1.4 重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子

重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子與重組人粒細胞集落刺激因子作用相似，除此以外，還能促進血管內皮細胞的生長，促進潰瘍愈合。唐廣[14]等應用重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子150μg加入氯化鈉注射液100mL中，冷藏保存，每日含漱5次（分別為早上空腹、三餐后0.5h及晚上睡前），每次20mL，至少在口腔保留5min。試驗表明重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子療效顯著。

3.1.5 白介素-11

化療后患者體內白介素-11水平將顯著下降，白介素-11能提升血小板計數，提高白細胞的活性，增強抗感染的能力。韓麗娜[15]的研究中給予患者白介素-11治療，取100mL生理鹽水加入白介素-11+1.5mg搖勻，保存在0～4℃冰箱內，含涑方法10～15min/次，4次/d，研究結果表明白介素-11能顯著縮短潰瘍愈合時間，緩解患者疼痛。

近年來，隨著炎性細胞因子相關機制的研究，生物制劑的作用也被證實，相關臨床研究也逐漸增多，但關于各品種之間的優勢對比研究較少。鐘大平[16]等對比了重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子和堿性成纖維細胞生長因子治療化療后口腔潰瘍的療效，研究顯示療效無顯著差異。

3.2 口腔局部用藥

3.2.1 糖皮質激素類

糖皮質激素中以地塞米松應用最多，抗炎活性強，通過減少體內炎性細胞因子水平，降低血管內皮細胞通透性，減少炎性滲出，從而減輕潰瘍癥狀[17]。臨床以地塞米松含漱液和貼劑較常用。

3.2.2 抗菌制劑

此類藥物目的是抑制口腔內細菌生長，調節口腔菌群平衡，以活性銀離子抗菌液、碘甘油、甲硝唑、復方氯己定報告較多。活性銀離子抗菌液是一種活性較高的銀離子制劑，對口腔常見致病微生物（革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌及真菌）的抑制效果明顯，可消除口腔炎癥，促進潰瘍面的愈合[18]。碘甘油主要成分為甘油、碘、薄荷油、水機碘化鉀及水等，屬于廣譜消毒劑，對真菌、病毒及細菌均有一定效果，可有效維護口腔衛生[19]。甲硝唑具有較強的抗厭氧菌作用，對口腔內產氣梭狀芽孢桿菌、梭形桿菌、真桿菌等多種細菌有效[20]。復方氯己定含漱液是復方制劑，含葡萄糖氯己定和甲硝唑，對口腔內常見菌有殺菌作用，有效維護口腔內菌群平衡[21]。

3.2.3 H2受體拮抗劑藥物

此類藥物以西咪替丁、雷尼替丁報告較多。作為H2受體拮抗劑藥物，能夠抑制組胺的釋放，減少炎性因子的釋放，可有效調節患者免疫功能，促進潰瘍面的愈合[22]。

3.2.4 黏膜保護劑

此類藥物有蒙脫石散、硫糖鋁。蒙脫石散劑主要成分為雙八面體蒙脫石，對黏膜有很強的覆蓋保護能力，修復、提高黏膜屏障對攻擊因子的防御功能，具有平衡正常菌群和局部止痛的作用[23]。硫糖鋁可以在潰瘍面或炎癥處形成一層薄膜，保護潰瘍或炎癥黏膜，還能吸附唾液中的表皮生長因子，濃集于潰瘍處，促進愈合，也能刺激前列腺素E的合成，刺激表面上皮分泌碳酸氫根起到細胞保護作用[24]。

3.2.5 維生素類

此類藥物有維生素B12、復合維生素B、維生素E等報告較多。維生素B12能夠減少部分神經的痛覺沖動傳導，從而減緩疼痛，且對于皮膚黏膜有促生長、修復功能[25]。復合維生素B能提高黏膜細胞的新陳代謝，促進黏膜愈合和減少細胞毒損傷[26]。維生素E是一種抗氧化制劑，能增強細胞活力，改善局部血液循環，起到促進創面愈合的效果[27]。

3.2.6 麻醉藥

口腔潰瘍的止痛治療往往會被忽視，輕中度疼痛可以使用利多卡因或2%嗎啡漱口液，當引起重度疼痛時推薦系統使用嗎啡或芬太尼等強阿片類藥物[28]。

3.2.7 中成藥

中成藥臨床運用較廣泛，涉及的有西瓜霜噴劑、云南白藥、錫類散、康復新液等。其中康復新液報告最多，康復新液是由美洲大蠊干燥蟲體提取物，通利血脈，養陰生肌。代良敏等人的研究發現康復新液治療口腔潰瘍的機制可能是降低潰瘍組織中的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平，促進壞死潰瘍封閉及正常上皮的修復[29]。

臨床實際運用中多是幾種藥物混合使用，制成復合漱口液。例如高永珍報告中所用的復合漱口水為利多卡因（2支）+慶大霉素（3支）+酮康唑（0.8g）+維生素B2（50mg），將上述藥物碾碎，并與500mL生理鹽水混合后含漱[30]。此外，冷凍生理鹽水含漱可減少疼痛；碳酸氫鈉含漱可改變口腔PH，從而減少細菌滋生；在使用大劑量甲氨蝶呤后，運用四氫葉酸鈣漱口或噴霧可減少口腔潰瘍的發生[31]。

3.3 口服藥物

口服藥物的主要目的是提高機體自身的抵抗力，例如復合維生素B能加速機體新陳代謝[32]，鋅劑能促進細胞免疫[33]，沙利度胺有調節免疫功能[34]，中醫上認為化療藥屬熱（火）毒之品，因此中成藥作用也多為降火解毒、提高免疫力[35]。

化療導致的口腔潰瘍會影響患者的心理狀態及健康水平，為提高患者的依從性，減少患者的不適感，臨床應重視口腔潰瘍的治療。除了必要的藥物治療，還需重視口腔衛生，鼓勵患者每日做張口、鼓腮、叩齒等鍛煉，治療期間避免辛辣食物，積極的營養支持將增強口腔黏膜抵抗能力。