三七、黃芪有效成分配伍基于NF-κB信號通路防治動脈粥樣硬化的研究進展

彭昕，全茹萍，李發美，鄒艷，董思思，藍文蕖

湖南中醫藥大學 醫學院，湖南 長沙 410208

0 引言

心血管疾病是當今社會引起人類死亡的主要病因，而動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是其中常見的一種血管病變，是導致各類心血管疾病發生的病理基礎[1]。AS的發病機制很復雜，血脂升高是AS發展的核心，而慢性炎癥是AS進展所有階段的關鍵因素[2]，具體表現為患者機體當中血脂水平呈現出上升趨勢，對機體的血液流變性產生不良影響，最終會對血管內皮細胞造成損傷，引起炎性反應，導致脂質沉積，最終會產生斑塊[3]。中醫藥在防治AS方面具有自己本身的特色與優勢，近年來許多研究報道均顯示其療效良好，證實許多中藥單體特別是聯合用藥可作用于人體的多個靶點，在不同環節上影響AS發生發展。而其中活血化瘀類中藥活性成分通過調控核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路達到抗AS的效果成為眾多研究熱點之一。本文就三七、黃芪有效成分及其配伍通過調控NF-κB信號通路防治AS的研究情況作一綜述。

1 三七、黃芪與動脈粥樣硬化

1.1 祖國醫學對動脈粥樣硬化的認識

從中醫的角度來講，AS的發生主要是正氣虧虛、外邪入侵、氣滯血瘀、痰瘀互結，心脈通行受阻等引起，飲食不制、脾胃失調、情志不順可加重之，中醫辨證以氣虛血瘀證多見。以氣虛為本，痰瘀為標。因此，標本兼治，扶正祛邪，益氣活血是治療AS的關鍵所在。活血化瘀類的中藥單體或方劑正是以此為基礎來發揮療效。三七和黃芪是其中非常具有代表性的兩種。近年來，研究人員從三七和黃芪中分離出多種有效活性成分，在多項實驗研究中發現這些活性成分能有效延緩AS的斑塊形成，減小AS的斑塊面積，從而達到防治AS的效果[4-5]。

1.2 三七

三七別名田七、田三七等，為五加科人參屬植物三七的干燥根，中醫理論認為有散瘀止痛、消腫定痛的功效，兼具止血、抗炎及免疫調節作用[6]。三七具有較為復雜的化學成分，包括黃酮類、皂苷類、揮發油等。三七總皂甙（PNS）是三七中具有心腦血管效應的主要藥效組分，其次為三七多糖類、槲皮素等[7]。現代藥理學研究證實，PNS具有降血脂、降血壓、抗AS、保護心肌等多方面的作用[8]。馮曉異等[9]的相關研究表明：通過對非酒精性脂肪性肝病模型的SD大鼠進行相關實驗，結果顯示PNS對大鼠機體當中的血脂水平有明顯降低作用。也有研究顯示：PNS對血脂水平的降低機制在于上調miR-26a、提高 microRNA-132，也能避免多糖造成的炎癥損傷[10]。研究表明，三七多糖可明顯改善小鼠高脂高糖體質的代謝狀況[11]。

1.3 黃芪

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，有益血補氣、袪瘀去滯之功效，是臨床治療心腦血管疾病的常用有效中藥。黃芪總黃酮（TFA）、黃芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）等均是從中提取的主要活性成分。TFA是天然的抗氧化劑家族的成員之一，具有很好的抗氧化能力，可通過清除多種自由基來降低動脈壁的斑塊面積和厚度，與VitE合用可降低動脈壁組織中膽固醇的沉積[12]。TFA能夠擴張血管、降低區域血管阻力，通過防止內皮細胞凋亡、改變血管通透性而保護血管內皮細胞。吳大正等[13]相關研究表明：通過制備小牛主動脈內衣細胞（EC）單層低滲模型開展相關實驗，實驗結果顯示TFA等能減輕內皮單層通透性增加，對EC單層通透性上升有良好的改善作用。王時光等[14]研究證實，AS-Ⅳ可通過降低炎癥因子的表達，降低心肌氧化損傷來發揮心肌保護作用。

1.4 三七、黃芪有效成分配伍

中醫醫家歷來重視配伍使用藥物以達增效減毒等作用。大量臨床實踐證實，以“補氣圣藥”黃芪與“活血要藥”三七聯合應用，不但能起到補氣益血的作用，還能起到活血化瘀的作用，能明顯改善AS病人的臨床癥狀。有研究顯示[15]：對比分析在AS模型大鼠的治療中應用黃芪槲皮素、三七總皂甙單獨應用以及二者聯合應用，比例為2∶1、3∶1，結果顯示聯合用藥能提升大鼠TIMP-1的表達，最終起到抗AS的作用。兩種藥物聯合應用能起到良好的協同作用，治療效果顯著，且以3∶1這一比例治療效果最佳。張俊峰等[16]也在此后的實驗中證實，黃芪和三七二者有效成分配伍有降低AS模型大鼠血清CD40L表達的作用并相比于川芎嗪組明顯更高，且隨著益氣藥物逐漸增加，其應用效果也逐漸增加，降低AS模型大鼠CD40L的表達，從而穩定斑塊。以黃芪、三七為主要組分的復方中成藥如穩心顆粒、芪參益氣滴丸等也被證實具有抗AS的作用。李永亮[17]通過對冠心病患者進行相關研究發現，穩心顆粒應用于冠心病患者中可改善患者的癥狀，也能改善患者的血脂相關指標。胡武明等[18]相關研究則表明：通過對動脈粥樣硬化模型組大鼠進行相關研究，顯示對大鼠應用芪參益氣滴丸能改善患者的血脂指標。

2 三七、黃芪基于NF-κB抗動脈粥樣硬化的實驗研究進展

2.1 NF-κB與動脈粥樣硬化

NF-κB是一種轉錄因子，這一專利因子具有基因轉錄多項調控作用，可與多種細胞基因啟動子或增強子序列特定位點發生特異性結合，最終起到促進轉錄和表達的作用，這一作用與免疫應答、炎癥反應等病理過程均有較為緊密的關聯[19]。有報道[20]顯示，NF-κB在動脈粥樣硬化中是一個比較重要的影響因子，涉及多種病理過程，如血管炎癥、血管平滑肌細胞增殖等。NF-κB能直接參與粥樣硬化斑塊的形成中，通常炎癥反應相關基因為NF-κB靶基因，可經NFκB/IκB信號通路進行調控，并予以轉錄表達。從NF-κB信號通路上看，阻斷IkB的磷酸化降解，降低NF-kB活性可起到延緩AS病程進展的作用。同時，參與AS的發生發展的黏附因子比較多，包括細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）等，這些黏附因子的基因表達活性都會受到NF-κB的調控的影響[21]。另外，在AS疾病的啟動當中，NF-κB誘導表達的單核細胞趨化蛋白（MCP-1）參與其中。MCP-1的作用在于能增強平滑肌細胞粘附單核細胞能力，促使其能在內皮間隙中加快攝取脂蛋白泡沫化。由此推測，臨床推測有許多中藥都有降血脂、保護心血管以及抗AS的作用。

2.2 三七、黃芪與NF-κB

近年來，越來越多的研究證實，三七、黃芪抗AS作用的發揮均與NF-κB信號通路密切相關。如張劍峰等[22]發現，PNS對細胞內的NF-kB活性有明顯的抑制作用，可通過抑制NF-κB通路的活化來降低細胞黏附分子的表達，從而使心肌得到保護。譚繼翔等[23]相關實驗表明：槲皮素對Toll 樣受體4（TLR4）/NF-κB通路中髓樣分化因子88（MyD88）、TLR4及核內p65等關鍵分子靶點具有抑制作用，通過這一作用起到改善脂代謝的效果。陳奕瑋[24]等從網絡藥理學的角度揭示了三七有效成分群通過直接調控動脈粥樣硬化相關的靶點，間接調控關鍵炎癥因子，進而調節炎癥因子相關的NF-κB信號通路、TNF信號通路等來發揮治療AS的作用。同時大量的研究也證實三七、黃芪有效成分配伍能更有效加強對NF-κB通路的調控作用。如王加良等[25]發現，黃芪對TNF-αmRNA表達有降低作用，三七則可對TNF-α、IL-β、ICAM-1mRNA的表達同時起到降低作用，因此兩種藥物聯合應用之后能有效抑制炎性細胞指標表達。李靜嫻等[26]的研究顯示，在CIRI大鼠的臨床治療中，聯合應用三七有效成分以及黃芪治療的效果顯著，能延長藥物在機體當中的作用時間，在一定程度上能提升生物利用度，也能起到協同增效作用。徐思思等[27]的實驗結果也顯示，患者單獨應用黃芪或三七有效成分并不能有效抑制患者的NF-κB、TNF-α、MMP-9表達，但是聯合應用則能起到抑制作用，且能發揮兩種藥物協同作用，減輕機體炎癥反應。

3 結語

NF-κB是一種十分重要的轉錄因子，參與許多與炎癥反應有關的基因的表達調控，與AS的發生發展密切相關。越來越多的研究證實三七和黃芪主要有效成分配伍可通過調控NF-κB信號通路抑制炎癥和凋亡，達到防治AS的效果，但涉及該途徑的具體調控機制仍有待進一步探索。我們期望在今后的研究中，通過新發現為中醫藥防治AS的臨床實踐提供更大程度的指導意義。