奧氮平聯合多奈哌齊治療對阿爾茨海默病患者精神行為癥狀、認知功能的影響

何娟娟，李默，勞成明

阿爾茨海默病（AD）患者多數伴有精神行為異常，臨床主要行藥物治療，但多數傳統藥物治療會導致患者出現步態不穩、跌倒及骨折等不良反應，增加腦血管事件和死亡風險[1]。多奈哌齊屬于膽堿酯酶抑制劑，可抑制乙酰膽堿水解，從而改善AD患者認知功能[2]。奧氮平屬于非典型抗精神病藥，可拮抗中樞5-羥色胺受體和多巴胺D2受體，對AD患者認知功能和情感癥狀有明顯改善作用[3]。本文探討奧氮平聯合多奈哌齊治療對AD患者精神行為癥狀、認知能力和安全性的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2020年12月浙江省義烏市精神衛生中心收治的AD患者85例。根據治療藥物不同分為對照組（42例）和觀察組（43例）。對照組男28例，女14例；年齡60～86歲，平均（73.2±0.7）歲；病程1～7年，平均（4.08±0.36）年；病情：輕度16例，中度19例，重度7例；文化程度：初中及以下20例，高中14例，大專及以上8例。觀察組男28例，女15例；年齡61～88歲，平均（73.9±0.7）歲；病程1～7年，平均（4.12±0.39）年；病情：輕度16例，中度21例，重度6例；文化程度：初中及以下21例，高中15例，大專及以上7例。兩組上述資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）符合AD診斷標準[4]；（2）CT或MRI顯示腦萎縮，但未發生器質性變化，簡易精神狀態量表（MMSE）評分＜17分；（3）具有行為、精神障礙異常，阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD）評分≥8分；（4）入組前2周內未使用抗精神病類藥物，能主動配合相關治療。排除標準：（1）心、肺、肝、腎嚴重功能障礙者；（2）顱內腫瘤或惡性腫瘤者；（3）血脂、血糖、血常規及心電圖異常者；（4）合并其他精神疾病者；（5）對本研究所涉及藥物過敏者；（6）繼發性癡呆、嚴重神經缺損及嚴重認知障礙者；（7）存在影響認知功能檢測的疾病；（8）無法配合治療者。本研究獲得浙江省義烏市精神衛生中心醫學倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 治療方法 對照組患者給予鹽酸多奈哌齊片（衛材中國藥業有限公司，國藥準字H20070181）治療，首次劑量5 mg/次，1次/d，口服；治療1個月后增加到10 mg/次，1次/d，最大劑量不超過10 mg/d，平均劑量為（7.45±0.56）mg/d。觀察組在對照組基礎上聯合奧氮平片（印度瑞迪博士實驗室有限公司，國藥準字H20150142）治療，首次劑量2.5 mg/次，1次/d，口服；之后根據不良反應和病情嚴重程度，將劑量逐漸增加到5.0 mg/次，1次/d，最大劑量不超過20 mg/d，平均劑量為（11.87±0.81）mg/d。兩組均連續治療2個月，治療期間禁止服用其他抗精神病藥物。

1.3 觀察指標（1）認知功能：于治療前，治療后4、6、8周采用MMSE評估患者認知功能，總分30分，正常：27～30分；輕度認知功能障礙：21～26分；中度認知功能障礙：10～20分；重度認知功能障礙：0～9分。（2）精神行為：于治療前，治療后4、6、8周采用BEHAVEAD評估患者精神行為癥狀，該量表分為癥狀評定和總體評定兩部分，分數越高說明癥狀越嚴重。（3）日常生活能力和生化指標：于治療前和治療后8周采用日常生活能力量表（ADL）評價患者日常生活能力，總分100分，分數越高表示日常生活能力越強。于治療前和治療后8周采用酶聯免疫吸附法測定血清S100B蛋白、脂聯素（ANP）及尿液神經絲蛋白（AD7c-NTP）水平。（4）不良反應情況，包括失眠、頭暈、嘔吐及便秘等。

1.4 統計方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行處理，計數資料比較采用2檢驗。計量資料以均數±標準差表示，多個時間點比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t法檢驗；兩組比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后認知功能比較 兩組治療后MMSE評分均逐漸升高（F=25.555、33.355，均P＜0.05），且觀察組治療4、6、8周后MMSE評分均高于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評分比較 分

2.2 兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較 兩組治療后BEHAVE-AD評分均逐漸降低（F=43.899、53.915，均P＜0.05），且觀察組治療4、6、8周后評分均低于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較 分

2.3 兩組治療前后日常生活能力和生化指標比較 兩組治療后ADL評分、ANP水平均較治療前升高，S100B蛋白、AD7c-NTP水平較治療前降低（均P＜0.05）；觀察組治療后ADL評分、ANP水平高于對照組，S100B蛋白、AD7c-NTP水平低于對照組（均＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后日常生活能力和生化指標比較

2.4 兩組不良反應發生情況 對照組出現嘔吐1例，失眠2例，不良反應發生率為7.14%；觀察組出現便秘1例，失眠1例，頭暈1例，不良反應發生率為6.98%，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（2=0.238，P＞0.05）。

3 討論

AD患者可出現精神行為異常，嚴重者還可發生神經、運動、泌尿等多系統疾病，對患者本身及其家庭造成嚴重影響[5-6]。多奈哌齊屬于二代膽堿脂酶抑制劑，對乙酰膽堿水解具有可逆性抑制作用，穩定乙酰膽堿水平在正常范圍，改善記憶與神經功能[7]。雖然長期使用多奈哌齊可明顯減輕癡呆癥狀，但病情無法逆轉，單獨使用效果并不理想[8]。

BEHAVE-AD評分為患者病理行為評分表，MMSE評分是最常見的認知功能障礙的篩查量表之一，二者可以準確反應患者的精神行為癥狀變化。本研究顯示，兩組患者治療后MMSE評分、BEHAVE-AD評分改善明顯，且觀察組均優于對照組（均P＜0.05）。這提示多奈哌齊和奧氮平聯合用藥效果優于多奈哌齊單獨治療。奧氮平與多奈哌齊干預疾病的途徑不同，兩種藥物不僅不會相互干擾，而且還可發揮協同作用，但是聯合用藥需注意安全問題，盡量不增加不良反應[9]。

本研究觀察組治療后ADL評分、ANP水平高于對照組，S100B蛋白、AD7c-NTP水平低于對照組（均P＜0.05）。這提示多奈哌齊和奧氮平聯合用藥，可改善上述生化指標，緩解病情嚴重程度。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減少間腦邊緣系統（A10）多巴胺能神經元的放電，而對紋狀體（A9）的運動功能通路影響較小，有效改善神經功能，調節體內微量元素水平，從而改善患者腦組織的能量代謝，以改善ANP、S100B蛋白及尿液AD7c-NTP水平。同時，本研究顯示兩組不良反應發生率均較低，差異無統計學意義。這提示多奈哌齊和奧氮平聯合用藥不會對患者造成較大損傷。總之，AD患者采用奧氮平和多奈哌齊聯合治療，能明顯降低患者病情程度，改善精神行為異常癥狀，提高智力和日常生活能力，且不增加不良反應，具有重要臨床價值。