基于SEER數據庫探討轉移性腎癌預后預測模型的構建與驗證

鄧薇，冉亮，王剛，張憲

401220 重慶，重慶醫科大學附屬長壽區人民醫院/重慶市長壽區人民醫院 腎內血液科

腎細胞癌，簡稱腎癌(renal cell carcinoma,RCC)是最常見的泌尿生殖系惡性腫瘤[1]，占全部惡性腫瘤的1.8%，占泌尿系統惡性腫瘤的77.2%[2]，發病率和死亡率分別位居泌尿系惡性腫瘤的第2位和第3位[3]。RCC的病程較為隱匿，約有20%～30%的患者在早期診斷時已發生轉移[4]，有約30%的患者在行根治性手術治療后仍會出現復發或轉移[5]，轉移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)的預后更差，中位生存期僅約12個月，2年生存率低于20%，5年生存率低于10%[6-7]。mRCC預后預測模型的相關研究，可以幫助臨床醫生的治療決策。SEER數據庫是由美國國家癌癥研究所開發并供全球開放獲取分析使用,SEER數據庫在全球癌癥臨床數據庫分析中應用廣泛[8]。因此，本文納入SEER數據庫中2 880例mRCC患者作為研究對象，構建預后預測模型，并對該模型的診斷效能和實用性進行驗證。現將相關結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

提取SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results,SEER)數據庫(https://seer.cancer.gov)中2010～2015年2 880例初診RCC遠處轉移患者的相關臨床資料。SEER數據庫覆蓋美國18個州和地區超過全美30%的人口數，具有詳細可靠的臨床資料和比較完整的隨訪資料，SEER數據庫為公開開放獲取，不需要專門的倫理審查和知情同意。

1.2 納入排除標準

納入標準：1)病理診斷為RCC，包括透明腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色腎細胞癌和其他類型；2)初診時已明確有遠處轉移(包括腦、肝、肺、骨等主要器官轉移)；3)臨床病理資料完整、隨訪數據完整，可評價。排除標準：1)RCC原發部位不詳；2)合并有其他惡性腫瘤。

1.3 資料收集

主要收集患者的臨床病理及隨訪資料，包括性別、年齡，腫瘤部位、治療方案(手術治療、放化療)、病理類型、病理分級、T分期、N分期、遠處轉移的部位，生存狀況和總體生存期(overall survival,OS)。進一步采用隨機分割樣本法(分割比為7∶3)將2 880例患者分為基本數據集(n=2 016)和驗證數據集(n=864)。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計學處理，對基本數據集中的計量資料采用均數±標準差進行統計描述，組間比較采用t檢驗；計數資料采用例數(百分比)進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；以預后生存狀況作為因變量(Y)，采用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型篩選獨立預后因素并構建預測模型。利用驗證數據集，采用受試者工作特征(receiver operating characteristice,ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)對構建的模型的診斷效能進行外部驗證。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 mRCC患者臨床病理特征分析

2 880例mRCC患者臨床病理特征分布情況見表1。基本數據集與驗證數據集中患者在性別、年齡、腫瘤位置、病理類型、病理分級、T分期、N分期、轉移情況、治療情況之間差異均無統計學意義(均P>0.05)，說明兩組數據具有可比性。

表1 2 880例mRCC患者臨床病理特征

2.2 mRCC預后單因素及多因素Cox比例風險回歸分析

基于基本數據集數據，以患者預后總生存作為因變量(死亡：Y=1，存活：Y=0)，以患者的臨床病理資料作為自變量(X)進行單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析(變量篩選方法：Forward為LR，變量入選標準為0.05，剔除標準為0.1)，單因素分析結果顯示：年齡、病理類型、T分期、N分期、腦轉移、肝轉移、肺轉移、手術治療、放射治療均與患者預后OS相關(均P<0.05)。進一步多因素分析結果顯示，年齡≥70歲(HR=1.596)、乳頭狀細胞癌(HR=0.631)、T4分期(HR=1.669)、N1分期(HR=1.733)、腦轉移(HR=1.505)、肝轉移(HR=1.624)、肺轉移(HR=1.419)、手術治療(HR=0.361)是mRCC預后獨立影響因素(均P<0.05,表2)。

表2 mRCC預后單因素及多因素Cox比例風險回歸分析

2.3 mRCC預后預測模型構建

根據多因素Cox比例風險回歸模型分析結果，預測指數(prognostic index,PI)為：PI=1.596X2+0.631X4+1.669X6+1.733X7+1.505X8+1.624X9+1.419X10+0.361X12。構建Cox比例風險回歸指數模型表達式為：h(t)=h0exp(1.596X2+0.631X4+1.669X6+1.733X7+1.505X8+1.624X9+1.419X10+0.361X12)。

2.4 基于預后預測模型的外部驗證

ROC曲線分析顯示，預后預測模型用于預測驗證數據集mRCC患者的3年生存率和5年生存率的AUC分別為0.744和0.761，顯示該模型在預測預后方面具有較好的可靠性和重復性，見圖1、2。

圖1 模型用于預測驗證組mRCC患者3年生存率的ROC曲線

圖2 模型用于預測驗證組mRCC患者5年生存率的ROC曲線

3 討 論

由于RCC患者的早期臨床癥狀較為隱匿，因此，約有20%～30%的RCC患者在初次診斷時已存在遠處轉移[4]。mRCC患者的預后較差，無遠處轉移的RCC患者的5年生存率可達90%，而mRCC的5年生存率卻不到10%[9-10]。因此，了解mRCC患者的預后影響因素并構建相關預后預測模型對mRCC的治療及提高預后生存至關重要。RCC患者的預后狀態具有明顯的異質性，單一模式的預測模型對腫瘤總體生存率的預測存在明顯的不足[11-12]。因此，科學的構建基于患者臨床病理信息的統計學預后預測模型，并明確各臨床指標的權重，將有助于指導臨床治療和決策。本研究利用SEER數據庫的2 880例mRCC患者臨床病理及隨訪數據，構建具有實際可操作性的預后預測模型，并驗證了其實用性和可靠性。

本組基本數據集數據結果顯示，高齡，T分期越高、N分期越高、存在腦轉移、肝轉移、肺轉移，病理類型為透明RCC，未行手術治療和行放射治療與mRCC患者不良預后相關。將8個臨床指標及年齡因素納入多因素Cox比例風險回歸模型，發現年齡≥70歲(HR=1.596)、乳頭狀細胞癌(HR=0.631)、T4分期(HR=1.669)、N1分期(HR=1.733)、腦轉移(HR=1.505)、肝轉移(HR=1.624)、肺轉移(HR=1.419)、手術治療(HR=0.361)是mRCC預后獨立影響因素，并進一步構建了預后預測指數模型。在本研究中，我們基于基本數據集數據中的各種危險因素的組合構建了一個較為全面的預測模型，可以更好地預測mRCC患者的預后。并通過驗證數據集的進行了外部驗證，證實該模型對mRCC患者預后3年生存率預測的AUC為0.744，5年生存率預測的AUC為0.761，說明該曲線的擬合優度及診斷效能均比較理想。同時我們也發現，本研究構建的預測模型與既往報道的mRCC預后危險因素部分一致，也存在一定差異，如本研究中的性別、種族、病理分級及是否發生骨轉移等因素為進入到預測模型當中[13-14]，分析其原因可能與本研究的樣本來源、樣本量以及研究變量的納入等方面存在差異有關[15]。

綜上所述，本研究基于大樣本回顧性數據構建了包括年齡、病理類型、T分期、N分期、腦轉移、肝轉移、肺轉移和手術治療等8個指標的預后預測模型，并通過驗證數據集的數據經ROC曲線分析證實具有較高的可靠性和實際應用價值。

然而，本研究同時存在一定局限性，首先，研究數據為基于SEER數據庫的回顧性研究，數據可能存在一定偏差；其次，在研究變量選擇時，由于SEER數據庫未包含關于復發的相關數據，同時一些手術相關的細化指標如手術切緣、血管侵犯等指標均未包含在里面，這些可能影響在預后預測模型構建時指標的全面性；最后，在納入排除標準中，我們剔除了臨床病理資料及隨訪資料不完整的患者，這也可能導致納入樣本的代表性產生一定偏倚。因此，本研究只是一種探索，還有待進一步的前瞻性研究加以證實。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數據資料等已按照有關規定保存，可接受核查。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統的學術不端檢測。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協議。